203866-14-2 / (2R,4S)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸的制备和应用举例

背景及概述^[1]

(2R,4S)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸是一种医药中间体，可由N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料，先氟代得到N-Boc-反式-4-氟-L-脯氨酸甲酯，然后水解甲酯得到(2R,4S)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸。(2R,4S)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸可用于制备NS5A抑制剂。

制备^[1]

步骤1）化合物9-2的合成

将化合物9-1（11.0g,44.8mmol）溶于DCM（200mL）中，-78℃下，缓慢滴入Et2NSF3 （8.85mL,67.3mmol），滴毕，恒温反应2.0小时后，室温反应19小时。反应完全后，加入氯化铵 水溶液（100mL）淬灭反应，水层用DCM（100mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到淡黄色液体 7.75g，产率：70%。MS(ESI,pos.ion)m/z:248.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.26,5.13(ds,ds,1H),4.55-4.41(m,1H),3.88-3.74(m, 1H),3.73(s,3H),3.64-3.58(m,1H),2.52-2.44(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.42-1.47(d, 9H,J=20Hz)ppm。

步骤2）化合物9-3的合成

将化合物9-2（5.83g,23.6mmol）溶于THF（30mL）中，0℃下，缓慢滴入氢氧化锂的水 溶液（1.98g,30mL），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，用稀盐酸（1M）调节反应液的pH值 至5，除去THF后，水层用稀盐酸（1M）调节pH值至2，用EtOAc（80mL×3）萃取，合并有机相，用 饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到白色固体5.27g，产率：96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:234.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(brs,1H),5.28-5.12(m,1H),4.56-4.44(m,1H), 3.86-3.58(m,2H),2.77-2.01(m,2H),1.48-1.44(d,9H,J=16Hz)ppm。

应用^[1]

(2R,4S)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸可用于合成具有下述螺环结构的丙型肝炎抑制剂。该类抑制剂对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。该类抑制剂用于治疗患者HCV感染，选择性地抑制HCV病毒的复制。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201310711751.X 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用