203661-69-2 / 2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯是一种有机中间体，常用于药物设计中。可由4‑氧基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯为原料先制备4‑甲烯基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯，然后与三氯乙酰氯反应制备得到2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。有文献报道可用于制备化合物2‑[2，6‑二氟‑4‑(4‑甲磺酰基苯基)苯氧基]‑7‑氮杂螺环[3.5]壬烷‑7‑羧酸叔丁酯，该化合物是一种治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR119激动剂。

制备^[1-2]

报道一、

(1)4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物6-1)的制备。

0℃下，向乙醚(90mL)中加入甲基三苯基溴化膦(14.7g，40.5mmol，1.35当量)和叔丁醇钾(4.38g，39mmol，1.3当量)，加完后室温搅拌2小时。反应液用冰浴冷却，将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.98g，30mmol)溶于乙醚(30mL)并滴加到上述反应液中，室温反应过夜。过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得无色油状液体5.2g，收率：88％。

该化合物6-1的表征数据为：1H NMR(400MHz，Chloroform-d，δppm)：4.75(s，2H)，3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，2.19(t，J＝5.6Hz，4H)，1.48(s，9H)。

(2)1，2-二氯-2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物6-2)的制备。

将化合物6-1(1g，5.07mmol)溶于乙醚(20mL)，加入铜锌试剂(4.4g，34.5mmol)，氮气保护、10℃下，滴加溶有三氯乙酰氯(1.84mL，16.5mmol，3当量)的DME(5mL)溶液，继续室温反应过夜。将反应液缓慢倒入-10℃的饱和食盐水(30mL)中，硅藻土过滤，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得棕色油状液体880mg，收率：56％。不纯化直接进行下一步反应。

(3)2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物6-3)的制备。

将化合物6-2(880mg，2.88mmol)溶于甲醇(10mL)，加入饱和氯化铵溶液(10mL)和锌粉(1.12g)，室温反应过夜。过滤，旋干，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL x2)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得无色油状物490mg，收率：72％。

该化合物6-3的表征数据为：1H NMR(400MHz，Chloroform-d，δppm)：3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，2.84(s，4H)，1.72(t，J＝5.6Hz，4H)，1.49(s，9H)。

报道二、

4‑甲烯基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯的制备

将三苯基甲基溴化膦(1.80g，0.05mol)加入至100mL四氢呋喃中，冰浴下， 加入叔丁醇钾(5.60g，0.05mol)，搅拌30分钟，加热回流1小时，再冰浴冷却至 0℃，滴加20mL 4‑氧基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 (5g，0.03mol)的四氢呋喃溶液，升 温至回流搅拌反应4小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机 相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯 化所得残余物，得到标题产物4‑甲烯基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 (4.20g，无色油状)， 产率：86.0％。

2‑氧基‑7‑氮杂螺环[3.5]壬烷‑7‑甲酸叔丁酯的制备

将4‑甲烯基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯 (1g，5.10mmol)和锌‑铜(4.30g，66mmol) 加入至20mL乙醚中，滴加10mL三氯乙酰氯(4.70g，26mmol)的N，N‑二甲基甲酰胺，搅拌反应12小时。冰浴下，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，过滤，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩。加入50mL 2 M氯化铵的甲醇溶液，分批加入活化锌粉(16g，0.25mol)，室温反应12小时。过 滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题 产物2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯 (600mg，白色固体)，产率：50.0 ％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710098384.9 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用

[2] [中国发明] CN201110227913.3 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用