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近日，韩国Choi J等在消化&肝病领域的权威国际期刊《肝脏病学》（Hepatology，2019年影响因子：14.971）杂志在线发表了韩国的一项历史性队列研究，在1695例乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌切除术后患者中，再次比较了富马酸替诺福韦酯（TDF）与恩替卡韦（ETV）治疗的肝癌复发率及生存率，使慢性乙型肝炎（CHB）一线抗病毒药在降低肝癌风险方面的差异又一次引发领域内专家学者的关注。
事实上，2018年，Choi J等即在《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）杂志发表了一项纳入24156例CHB初治成人患者的韩国全国性队列研究，结果显示TDF可较ETV进一步降低HCC风险32%。当时领域内对这一研究持谨慎解读态度，认为两组患者随访时间不一致、TDF组随访时间短、HBV感染人群HCC发生风险低以及回顾性分析本身存在的偏倚等可能均会对研究结果产生影响。但与这一研究不同，本次在外科系统开展的这项队列研究正好解决了上述大部分的问题，并且再次证实了在接受根治性切除术的HBV相关HCC患者中，与ETV相比，TDF可显著降低HCC复发风险并改善患者的整体生存率，增加了TDF在降低HCC风险方面更优的支持数据。
既往研究表明，与ETV相比，CHB患者应用TDF与HCC发生风险显著降低相关。本项历史性队列研究的目的则是在比较HBV相关性肝癌患者在术后接受TDF或ETV治疗的肝癌复发率和生存率。
研究在2010年~2018年间，于韩国连续性纳入了1695例BCLC分期0~A期，并接受了根治性肝癌切除术的HBV相关HCC患者，这些患者在术后接受了ETV（n=813）或TDF（n=882）治疗的患者。从HCC切除术之日起，研究者即通过倾向评分匹配和多变量校正的Cox回归分析，比较ETV组和TDF组患者的复发和总生存率。
分析患者基线特点，与ETV组相比，TDF组患者基线指标相对更差，包括血清HBV DNA（≥2000 IU/ml）和ALT水平更高、肿瘤体积更大、更多的患者为BCLC A期及存在HCC微血管侵犯、更少患者为BCLC 0期。通过倾向性匹配评分配对，研究确保了两组的基线数据可比。
研究所纳入的患者平均年龄为54.8岁，男性为1294例（76.3％）。在接受ETV或TDF持续治疗的中位随访期37.6个月中，561例（33.1％）患者HCC复发、144例死亡（8.4％）、22例（1.3％）接受了肝移植。
倾向评分匹配分析显示，与ETV相比，TDF治疗组的无复发生存率（P=0.02）和总生存率（P=0.03）显著更高（图）。多变量校正分析进一步显示，TDF治疗与更低的肝癌复发率（HR=0.82，95％CI为0.68-0.98，P=0.03）以及死亡或移植风险（HR=0.62；95％CI为0.44-0.88， P=0.01）相关；TDF治疗是术后早期复发（＜2年；HR=0.79，P=0.03）和晚期复发（≥2年；HR=0.68，P=0.03）的独立保护因子。
图 两组患者的无复发生存率及总生存率
关注不同一线NUCs对HBV相关HCC患者术后复发影响的差异，为临床提供参考
CHB是HCC的主要致病原因之一，尽管近年来肝癌诊疗取得了显著进展，但患者的预后仍有待改善，其中重要的原因之一即为肝内HCC复发率居高不下[3-4]。研究显示，HBV相关性HCC患者术后HCC复发率高和总生存率降低与高病毒载量相关。而应用核苷（酸）类似物（NUCs）被证实可有效降低HBV负荷，进而降低肝癌复发的风险，并提高肝癌切除术后患者的生存率[5-9]。因此，国内外多部指南建议，在HBV相关肝癌的根治性手术治疗前和（或）之后，应使用NUCs以预防疾病进展并降低HCC复发的风险。
ETV和TDF是国内外指南推荐的一线NUCs，两者具有相似的高效抗病毒作用和低耐药率。那两者对HBV相关肝癌术后复发率是否存在影响？既往有一项小型回顾性研究对其进行了探索[10]。其结果显示，在肝切除术后应用TDF可较ETV降低HCC复发风险，与上述研究结果一致，但这项研究受限于其研究人群的数量少及异质性等。因此，可以说，Choi J等开展的这项大规模的历史队列研究是当前唯一一项比较ETV和TDF对HBV相关HCC患者术后复发率影响的大样本回顾性队列研究，对临床具有重要参考价值。
TDF更显著降低肝癌术后复发的可能机制或源于其积极的免疫调节作用
2018年，发表在Gut上的一项研究表明，TDF治疗HBV感染患者可诱导产生更高的干扰素（IFN）-λ3水平，而ETV治疗则不能。IFN-λ3在包括HCC在内的多种癌症小鼠模型中均显示出强大的抗肿瘤活性，这可能是导致TDF和ETV在HCC发生和复发风险方面产生差异的原因。
另外，2019年发表在Hepatology上的一项体外研究则表明，用TDF预处理外周血单个核细胞，可抑制肠脂多糖（LPS）介导的白介素（IL）-10的产生，同时以剂量依赖的方式诱导IL-12p70和肿瘤坏死因子（TNF）-α的产生。从这几种细胞因子的功能分析，IL-10可抑制抗原特异性CD8+T细胞，因此，IL-10的下调可以恢复T细胞和NK细胞的功能；相反，IL-12可直接刺激T细胞和NK细胞诱导产生IFN-γ，其水平上调即能恢复被耗竭的CD8+T细胞的功能，从而发挥积极的抗病毒和抗肿瘤免疫等重要功能。可以说，Choi J等开展的这项研究观察到的结果与这些体外研究结果一致。
TDF改善无复发生存，可能源于其预防新HCC的复发
除了关注肝癌复发率，研究者还评估了TDF和ETV对患者无复发生存（RFS）率及总生存率的影响，结果显示，与ETV相比，TDF治疗患者复发生存率显著增加，同时总生存率也升高。
一般认为，肝切除术后2年内的早期复发多由原发性肿瘤的扩散引起，而2年后晚期复发多由于其余肝脏的自发肿瘤[3,4,16]。值得关注的是，在本项研究中，TDF组和ETV组的RFS率从肝切除术后1年起即开始出现差异。同时，无论是早期还是晚期，TDF均可较ETV显著降低HCC复发风险，但两组晚期HCC复发的风险差异（HR=0.68）较早期（HR=0.79）更为显著。这提示，两组在复发率方面的差异可能是源于TDF预防了新HCC的复发。
事实上，对于TDF和ETV两种一线NUCs在降低HBV感染患者HCC风险方面的差异，近年来有多项研究数据进行了探索与分析。总体上，越来越多的研究证实，与ETV相比，TDF治疗CHB患者可进一步降低HCC发生风险，包括同样是Choi J研究团队在2018年发表于JAMA oncology上的韩国全国性队列研究（n=24156）[2]、我国香港研究者基于香港医保数据库开展的大样本研究（n=29350）[17]等，而尚未有ETV较TDF进一步降低HCC发生风险的研究报道。对于产生这一差异的可能机制，结合既往研究结果，可以得到一些启示。
HBV感染是我国肝癌最主要发病原因，重视对这一部分患者HCC风险的管理，尽可能地降低其发生HCC的风险，对于我国肝癌的整体防控至关重要。这也正是不同一线NUCs在降低HCC风险方面差异相关研究受到高度关注的原因。Choi J等研究者开展的系列研究为临床实践带来了重要提示，TDF在降低HCC风险方面表现出的优势值得临床关注，未来应进一步开展相关机制研究，深入探讨不同NUCs在预防HCC发生方面的机制，为临床优化的用药提供更多更加确证的参考。
1.Jonggi Choi, Chanyoung Jo, et al. Tenofovir vs. Entecavir on Recurrence of Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma after Surgical Resection. Hepatology. 2020 Apr 23. doi: 10.1002/hep.31289. Online ahead of print.
2.Choi J, Kim HJ, Lee J, Cho S, Ko MJ, Lim YS. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B: A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30-36.
3.Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, Ohkubo T, Hasegawa K, Miyagawa S,Sugawara Y, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepaticrecurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003;38:200-207.
4.Poon RT, Fan ST, Ng IO, Lo CM, Liu CL, Wo