199739-10-1/帕潘利酮棕榈酸酯的制备

背景及概述^[1][2]

帕潘利酮棕榈酸酯又叫棕榈酸帕利哌酮，是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂，活性成分为帕利哌酮。棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，通过纳米晶体湿磨将棕榈酸帕利哌酮制成细微颗粒，提高水溶性，形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂，增加药物的吸收率和生物利用度。

制备^[1]

帕潘利酮棕榈酸酯的制备方法如下：

步骤一，0.5g3-(2-羟乙基)-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加10mL四氢呋喃，加入0.05g湿钯碳(50％)，加三氟醋酸调pH至3，抽真空，H2置换空气3次后加热至65℃，反应。6h后，反应完。过滤，滤液旋干，加水溶解，氯仿萃取，保留水相调pH至10，再加氯仿萃取，氯仿相干燥旋干。

步骤二，取第一步得到的固体0.50g，加2.5mLDCM搅拌溶解，冷却至5℃；另取0.46gPCl5加2.5mLDCM溶解，保持内温不超过10℃，逐滴滴加PCl5的DCM溶液，滴加至消耗PCl5的DCM溶液一半后，反应液升温至10摄氏度，然后继续缓慢滴加剩余的PCl5/DCM溶液，保证内温不超过15℃。反应完后反应液滴加至10℃的饱和碳酸钠溶液中，分液得有机相，旋干后加1倍体积无水乙醇加热溶解，加入0.04g活性炭，加热回流30min。滤液倒入5倍体积的异丙醚中，析出固体，冷至5℃搅拌30min，过滤的固体，纯度大于99％。

步骤三，取第二步固体得到的0.5g，加2.5mL乙醇和0.38g6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑，再加入0.87gNa2CO3，搅拌，加热至75℃反应，5h后反应完，过滤，固体约1.4g，加7mLDCM和3.5mL*2水洗两次，DCM相旋干，得0.85g的粗品。加4mLDMF加热至100℃溶解，加入0.04g活性炭，30min后过滤，滤液冷却至10℃以下搅拌20min，过滤，得到的湿品加4mLDMF打浆30min，过滤，固体50℃烘干，得到约0.40g，纯度>99.5％，收率63％。

步骤四，取第三步得到的帕利哌酮0.40g，加入0.60g棕榈酸和0.62gEDC·HCl和0.04gDMAP，最后加入6.7mLDCM，升温至40℃搅拌反应。4h后反应完，加入8.0mL水分液，DCM相旋干后加入6.5mL甲醇，加热至78℃，溶清后开始缓慢降温60℃，加入0.06mL醋酸，继续降温至10℃以下。搅拌2h后过滤，固体用95％乙醇冲洗两次后，烘干，得到约0.56g淡黄色固体，纯度>99.5％，收率约90％。

药物经济学价值^[2]

重庆医药(集团)股份有限公司王颖评价了帕潘利酮棕榈酸酯的药物经济学价值。方法选取本院收治的精神分裂症患者作为样本,根据治疗药物的不同,对患者进行分组,对照组常规给予帕利哌酮缓释片治疗,观察组给予帕潘利酮棕榈酸酯治疗,观察两组患者的治疗情况、经济学系统评价结果。结果观察组有效率97.7%、康复时间(1.10±0.2)年、复发率25.6%、用药费用(5642.5±14.58)元/月、经济学系统评价结果为优秀者占74.4%、良好者占23.3%、合格者占2.3%。对照组有效率81.4%、康复时间(2.36±0.9)年、复发率79.1%、用药费用(5314.0±159.6)元/月、经济学系统评价结果为优秀者占18.6%、良好者占34.9%、合格者占30.2%、不合格者占23.3%。两组数据对比,差异有统计学意义(P<0.05)。结论将帕潘利酮棕榈酸酯应用到精神分裂症的治疗中,可提高治疗有效率,缩短康复时间,降低复发率,虽月均用药费用高,但疗程短,经济学价值更加显著。

制备工艺

（1）帕潘利酮棕榈酸酯无菌混悬液的制备

采用无菌气流粉碎机，控制粉碎压力3～5bar，将无菌帕潘利酮棕榈酸酯粉碎至有效粒径为2～15μm。称取12g羧甲基纤维素钠，置于约500ml注射用水中，溶胀、溶解；然后取15g注射用聚山梨酯80、40g甘露醇、0.9g磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取312g微粉化后的无菌帕潘利酮棕榈酸酯加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容至1000ml，获得有效粒径在2～15μm的帕潘利酮棕榈酸酯无菌混悬液。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201610555973.0一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法

[2]王颖.棕榈酸帕利哌酮药物经济学系统评价的研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(95):137+139.

[3][中国发明,中国发明授权]CN201610632396.0一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂