199328-10-4/5-羧酸甲酯二氢吲哚-2-酮的制备和应用

背景及概述^[1]

5-羧酸甲酯二氢吲哚-2-酮是一种有机中间体，可由5-碘代-2-羟基吲哚为原料制备得到。

制备^[1]

在用一氧化碳饱和的大气压下，将5-碘代-2-羟基吲哚(17g)与2g 二乙酸钯、18.2三乙胺、150mL甲醇、15mL二甲基亚砜和2.6gDPPP 回流。24小时后，将反应混合物过滤以除去催化剂并浓缩滤液。使 用在己烷中的30％乙酸乙酯将浓缩物在硅胶上层析。将含有产物的 部分浓缩并放置。产物沉淀并通过真空过滤收集，得到0.8g(7％)为 灰白色固体的5-羧酸甲酯二氢吲哚-2-酮。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,br,1H,NH-1),7.83(dd, J=1.77,8.29Hz,1H,H-6),7.77(s,br,1H,H-4),6.89(d,J=8.29Hz,1H, H-7),3.80(s,3H,COOCH3-5),3.51(s,2H,CH2-3)。

应用^[1]

5-羧酸甲酯二氢吲哚-2-酮可用于制备化合物3-[4-(2-羧基乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢- 1H-吲哚-5-羧酸甲酯，调节受体酪氨酸激酶(RTKs)、非受体蛋白酪氨酸激酶(CTKs)和丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶(STKs)活性。PKs为催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上羟基磷酸化 的酶。这个表面上简单的活性的结果是令人惊愕的；细胞的生长、 分化和增殖，即细胞生命的所有方面实质上都以一种或另一种方式 依赖于PK活性。而且，异常PK活性已涉及到宿主的疾病，范围从 相对非威胁生命的疾病例如牛皮癣到极度致命的疾病例如成胶质细 胞瘤(脑癌)。RTKs、CTKs和STKs全部都明显与宿主的病理状况包括癌症有 关。与PTKs有关的其它病理状况包括(但不局限于)牛皮癣、肝硬化、 糖尿病、血管发生、再狭窄、眼科疾病、类风湿性关节炎和其它的 炎性疾病、免疫疾病例如自身免疫疾病、心血管疾病例如动脉硬化 和多种肾病。

制备方法如下：

在95℃下，将4-(2-羧基乙基)-2-甲酰基-3-甲基吡咯(90.6mg)、88.6 mg5-羧酸甲酯二氢吲哚-2-酮和75μL哌啶在2mL乙醇中加热5小 时。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物悬浮于6N盐酸水溶液中。 过滤沉淀，用水洗涤至pH 6并在真空烘箱中干燥，得到123mg(69％) 为黄色固体的标题化合物。1HNMR(360MHz,DMSO-d6):δ13.27(s,br,1H,NH-1’),12.0(s, vbr,1H,COOH),11.16(s,br,1H,NH-1),8.36(s,br,1H,H-4),7.80(s, 1H,H-乙烯基)，7.40(dd,J=1.80,8.14 Hz,1H,H-6),7.20(d,J=2.91Hz, 1H,H-5’),6.96(d,J=8.14Hz,1H,H-7),3.84(s,3H,COOCH3),2.66(t, J=7.55Hz,2H,CH2CH2COOH),2.46(t,J=7.55Hz,2H,CH2CH2COOH), 2.30(s,3H,CH3)；MS m/z(相对强度，％)，355([M+1]+,100)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN99809248.7 吡咯取代的2-吲哚满酮蛋白激酶抑制剂