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D-苯甘氨酸甲醋盐酸盐,英文名D-(-)-a-phenylglycinemeth}dester hy化ochloride,熔点 189-191°C,相对分子质量 201.65,比旋光度([0]20/0);+120°,D-苯甘氨酸甲醋盐酸盐为白色粉末或结晶,若其中混有杂质时产品会略带黄色或灰色,易吸潮。
结构式如下式所示:
D-苯甘氨酸甲醋是酶法合成头抱克洛、头抱氨节的活性侧链,其分子结构中含有氨基,易氧化,易聚合,稳定性差,不利于保存,因此有必要对其氨基进行保护。目前,通常通 过把D-苯甘氨酸甲醋制成D-苯甘氨酸甲醋盐酸盐的形式来解决该一问题。D-苯甘氨酸甲 醋盐酸盐虽具有较强吸水性,但其稳定性高,可WW固体形式存在,有利于长期保存,在实 验过程中更有利于活性生物酶的筛选和投料配比的确定,使用非常方便。
郑贵贤2014年发表的《头抱克洛活性侧链苯甘氨酸 甲醋盐酸盐的合成》中提到的D-苯甘氨酸甲醋盐酸盐的合成方法是采用氯化亚讽法。在 35°CW下把二氯亚讽缓缓加入到甲醇溶液中,生成氯化亚硫酸甲醋,此过程放热严重,需冷 却控温;待二氯亚讽滴完后,向反应体系中加入D-苯甘氨酸,加热升温至55~60°C回流一 定时间,生成D-苯甘氨酸甲醋盐酸盐,然后降温揽拌使产物W晶体的形式析出,回收反应母液待套用。
该方法在合成过程中存在W下主要问题;其一,第一步反应为放热反应,需要 通过冷却控制反应温度;而第二步要求在较高温度下进行,需要加热升温,整个合成过程没 有充分利用反应热,生产能耗较高。其二,采用此种方法合成D-苯甘氨酸甲醋盐酸盐的一 次产率低,不满足工业化生产的要求,为了提高总收率,其提出反应母液需多次套用,但是 在母液套用过程中,杂质会在母液中累积,使母液变黄,从而影响产品的纯度和色级等质量 指标,并且容易造成产品质量不稳定。多次套用后的D-苯甘氨酸甲醋盐酸盐的纯度可降到 98%W下,色级达到3#W上。给下游企业的生产造成困难。
发明内容
本发明为解决现有技术中的问题,提供一种D-苯甘氨酸甲醋盐酸盐的制备工艺, 本工艺合成过程充分利用反应热进行体系升温,不需要外界提供冷源和热源,能量利用更 为合理;制备得到的产品纯度高、色级优、一次收率高,产品质量稳定生产工艺简便、易操作,生产成本低,适于规模化工业生产。
为解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案予于实施:
一种D-苯甘氨酸甲醋盐酸盐的制备工艺,包括以下步骤:
a.将D-苯甘氨酸和甲醇按质量比(16~40):100的比例加入反应器中,开启揽拌,完全形成悬浊液后,将氯化亚讽缓慢加入反应体系中,控制加入速率,利用反应热使反 应器内温度不超过55°C,所述氯化亚讽与D-苯甘氨酸质量比为(1~1. 5) : 1 ;
b.氯化亚讽加料结束后,保温,使反应器内温度维持在55~65 °C,回流反应 0. 5~2H;
c.回流反应结束,然后反应器内温度维持在30-60°C,揽拌反应器内液体,向反应 器内加入共沸剂进行真空共沸蒸馈,反应器内真空度维持在0. 05~0.IMPa,共沸剂的加料 方式为分次补加或连续补加,待反应器内溶液中甲醇的质量含量低于5-20%后,停止真空 共沸蒸馈,进行控温冷却结晶,冷却终了反应器内温度控制在0~15°C,保持反应器内温度 不变,持续揽拌20~100分钟,然后经过滤,得滤饼;
d.用滤饼体积的10%~30%、温度为0~5°C的甲醇洗漆滤饼,在55~60°C下真空干燥1. 5~化,得到D-苯甘氨酸甲醋盐酸盐结晶产品。产品纯度可达到99%W上,色级达到1#。