197958-29-5/2-吡啶硼酸的制备

背景及概述^[1][2]

2-吡啶硼酸，用作高级医药中间体，例如：经过偶联和还原后作为哌啶基结构单元，用来合成治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌上市药物色瑞替尼(Ceritinib)。现有的2-吡啶硼酸合成方法主要包括两大类：1)早在1965年，采溴吡啶与丁基锂交换后，再与硼酸三甲酯反应，加入醋酸回流淬灭反应，分离收率20％。收率低主要是由于2-吡啶硼酸本身有一定的亲水性，造成分离纯化困难；同时在不同pH条件下，2-吡啶硼酸的两性程度不一造成。例如pH＝4条件下，2-吡啶硼酸主要以吡啶上带有氢质子形式存在。

2-吡啶硼酸

制备^[2]

在反应瓶内，控温-10℃至-5℃加入2-溴吡啶盐酸盐(23.9g,0.1mol)和二乙氧基甲烷80mL，滴加入30％氢氧化钠水溶液(约1.5-1.6eq)，搅拌下体系逐渐分层，HPLC检测水层游离完全后，静置分层，二乙氧基甲烷层加入固体氢氧化钠干燥后，抽取上层清液后待用，外标标定2-溴吡啶含量96.8％。

二乙氧基甲烷层降温至-20℃至-10℃，开始滴加由2.5MBuLi和2MBuMgCl格氏试剂按照2：1摩尔比混合生成的Bu3MgLi(0.042mol)，滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样品加入D2O后送HNMR检测(氘代吡啶与吡啶比例为97:3)，交换完毕。开始滴加入BrB(NMe2)2(23.6g，95％含量，0.126mol)与40mL二乙氧基甲烷混合溶液，加入完毕后，保温搅拌过夜。间隔1小时，取样两次反应不再继续进行，取样品加入频那醇回流，衍生后，GC检测，产物经过折算后外标含量84.4％。

反应液硅藻土过滤，减压蒸馏后，加入环丁砜溶剂，精馏除去丁基(双二甲胺基)硼杂质后得到吡啶-2-(双二甲胺基)硼14.3克(GC：99.2％)，加入80mL甲醇后，回流反应，待反应完毕，不在有二甲胺溢出时，将过量甲醇蒸出，降至室温，加入4倍量水后，继续搅拌，固体析出。过滤烘干，得到粉末状类白色固体2-吡啶硼酸9.85克，HPLC：99.4％，收率80％。HNMR(400MHz,CD3OD):8.27(d,2H),7.59(d,2H)。

主要参考资料

[1]张家瑞, & 梁冰. (2013). 2-甲氧基-3-吡啶硼酸的合成研究. 东方企业文化(03), 214.

[2] 王清清, 梁颖, & 祝晓光. (2010). 医药中间体吡啶-2-硼酸的制备方法研究. 蚌埠医学院学报(10), 1043-1045.

[3] 刘国权, 梁九娣, 郭晓芝, 王海英, & 韩建荣. (2013). 3-吡啶硼酸的合成研究. 河北科技大学学报, 34(005), 426-429.