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美司钠为具有特异性气味的白色吸湿性粉末,该物质很容易被氧化,尤其在潮湿环境中,当接触氧气时,快速分解成二美司钠(式II)。其是抗肿瘤药物的辅助用药,可作为尿道保护剂,其作用原理为:美司钠与异环磷酰胺和环磷酰胺大剂量使用后的代谢产物--丙烯醛等毒性物质结合,生成稳定无毒的硫醚,可随代谢排出体外,从而预防和减轻引发的出血性膀胱炎症状。
一种高纯度美司钠的制备方法,步骤如下:
(1)在2L三口瓶中加入28g(0.5mol)硫氢化钠、751.4g(4mol)二溴乙烷、300g乙醇和300g水,搅拌升温,内温76℃,体系回流,向体系中通入氧气,流量为100mL/min,保温回流反应8h,保温毕,停止通氧气,减压回收溶剂(0.09MPa,80℃),得到160g类白色中间体Ⅰ,收率100%(因固体中含有少量水及大量溴化钠,实际收率为228%,按照理论收率100%计算);
(2)在2L三口瓶中加入上述160g中间体Ⅰ、63g(0.5mol)亚硫酸钠、500g乙醇和500g水,氮气保护,搅拌升温,内温76℃,体系回流,保温回流反应15h,保温毕,将体系降温至室温,制得中间体II,并转移至2L高压釜中,待加氢;
(3)向装有中间体II的2L高压釜中,加入2.8g钯炭,气体置换后,升温至50-60℃,氢气加压10-20atm,约1h后体系无压降,降温至室温,过滤回收钯炭,滤液减压回收溶剂(0.09MPa,80℃),得到189g粗品美司钠(因固体中含有少量水及大量溴化钠,实际收率为230%,按照理论收率100%计算);
(4)向189g粗品美司钠中加入821g乙醇和91.3g水,氮气保护,搅拌升温至60℃,并保温搅拌1h,此时仍有较多固体未溶,保温毕,热过滤,滤液澄清透明,转移至2L三口瓶中,氮气保护,搅拌降温至30℃析出固体,继续降温至0℃,并保温搅拌1h,过滤,冷乙醇淋洗,滤饼烘干(0.09MPa,30℃)得白色精品美司钠45.1g,HPLC纯度99.1%,双美司钠杂质为0.5%,收率54.9%(以硫氢化钠计算)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:2.696-2.740(m,2H),3.013-3.057(m,2H)。
本品为含有半胱氨酸的化合物,能与重复活化的环磷酰胺或异环磷酰胺的毒性代谢产物相结合,形成非毒性产物自尿中迅速排出体外,预防在使用上述抗癌药物时引起的出血性膀胱炎等泌尿系统的损伤。因本品排泄速度较环磷酰胺、异环磷酰胺及其代谢产物快,故应重复用药。
本品注射后,主要浓集于肾脏,并迅速在组织中转化为无生物活性的二硫化物。该化合物经肾小球滤过后,经肾小管上皮又转变成巯乙磺酸钠。人体血浆半衰期约为1.5小时。本品主要从尿中排出体外,24小时内即有约80%的原形药排出。
称取制备例1制得的美司钠粗品200g,加入160mL纯化水和20g甲酸,氮气保护下搅拌溶解。过滤,滤液中加入1.6L甲醇,50~55℃条件下搅拌15~30分钟。降温至0~5℃搅拌。过滤,滤饼用无水乙醇洗涤,干燥。得白色固体173g,收率86.5%,HPLC化学纯度为99.85%。
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710554448.1 一种高纯度美司钠的制备方法【公开】/一种美司钠的制备方法【授权】
[2] 美司钠注射液说明书
[3] [中国发明] CN201710562665.5 美司钠的纯化方法