197010-25-6/多奈哌齐开环杂质的制备方法

背景及概述^[1]

盐酸多奈哌齐是由日本卫材制药株式会社研发的第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂。该产品于1996年11月获得美国FDA的特许批准用于临床，商品名为“Aricept”，并于1997年首先在美国上市，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品种。美国药典中明确记载多奈哌齐中可能含有A、B、C、D、E五种杂质，并规定了各个杂质的质量标准，五种杂质的单杂含量均不能超过0.15％。在制剂稳定性实验的研究过程中，研究人员发现了杂质F，即多奈哌齐开环杂质，而且随着后续实验进程，该杂质在成品中含量明显增加，成为制剂成品中含量较大的杂质之一，其对最终出厂药品的安全性及有效性有着至关重要的影响。目前，多奈哌齐开环杂质所公开的制备方法主要有以下两种。

制备^[1]

一种盐酸多奈哌齐的有关物质多奈哌齐开环杂质2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氧代丙基)-4,5-二甲氧基苯甲酸的制备方法和应用。

1）将5.2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的1NNaOH溶液中碱化，搅拌游离后，用30mL的二氯甲烷进行萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。将旋干后的油状物溶于40mL甲苯溶液中，冰水浴降温至0～5℃，加入3.74g甲醇钠，加毕，升温至室温(20～25℃)，搅拌0.5h，向反应液中缓慢滴加3.8mL草酸二乙酯，滴加完毕后室温搅拌反应4～5h，TLC监控原料反应完毕。停止搅拌，减压旋干。

2）将旋干后的混合物溶于50mL的甲醇中，加入5.6g的NaOH固体，缓慢滴加16mL的H2O2，控制温度不超过50℃，加毕，室温搅拌24h，TLC监控，原料反应完毕，旋干甲醇，将混合物游离于50mL的水中，用稀盐酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。旋干后的固体送制备液相分离提纯，得到盐酸多奈哌齐开环杂质。HPLC纯度检测值为98.780％；

1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H,ArH),7.39(s,2H,ArH),7.25(s,3H,ArH),6.54(s,1H,ArH),4.17(s,2H,NCH2Ar),3.94(s,2H,COCH2Ar),3.85(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.42(s,2H,COCH2),2.58～2.61(m,2H,NCH2),2.49(s,2H,NCH2),2.04～1.81(m,5H,CH2CHCH2)；HRMS(ESI+)Calcd.forC24H29NO5([M+H]+):412.2.

主要参考资料

[1] CN201510342529.6一种盐酸多奈哌齐有关物质F及其制备方法和用途