19457-55-7 / 依西美坦中间体的制备

背景及概述^[1]

依西美坦中间体的中文名为1,4-二烯-3,17-二酮-6-亚甲基雄烷，依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活(该作用也称"自毁性抑制")，从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响，在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时，对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响，它可有通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌。

制备^[1]

1.中间体YXMT01制备：

加入1，4-雄二烯二酮4Kg、原甲酸三乙酯4L、对甲苯磺酸104g和四氢呋喃26L，无水乙醇4L，升温至40--45℃搅拌反应12小时，检测原料残留不超过5.0％停止，然后过滤，加入 15L乙醇重结晶，得到3.45Kg白色固体中间体YXMT01，纯度98.5％,收率范围78.3％，中间体 YXMT01结构式如下：

2.中间体YXMT02制备：

加入3.45KgYXMT01、10L四氢呋喃、10L乙醇、1.76KgN-甲基苯胺和0.87Kg37％甲醛在至少40--45℃的条件下搅拌10小时，检测原料残留不超过3.0％停止，蒸出溶剂，直接投 下步反应，无需精制，得到3.25Kg中间体YXMT02，纯度98.9％，收率范围73.5％，中间体YXMT02结构式如下：

3. 依西美坦中间体制备：

将3.25KgYXMT02、8L四氢呋喃和8L乙醇投入到单口烧瓶中，在低温条件下加入 21.2L浓盐酸继续搅拌反应1小时，冷却至0--5℃下，加水70Lml，继续搅拌1小时，过滤水洗， 得到1.92Kg粗品，再加入19L甲苯，升温回流全溶，缓慢降温，离心，放入真空干燥箱中得到 1.78Kg中间体YXMT03，收率74.4％,纯度99.1％，依西美坦中间体结构式如下：

应用 ^[1]

用于制备依西美坦。

将1.78Kg依西美坦中间体溶于DMSO17L和34L甲苯中，加入5.34KgIBX，在氮气保护下，加热 到85℃，搅拌48h，反应物冷却，加入6L正庚烷，离心，滤渣用正庚烷洗涤，得到白色固体 4.45Kg(该固体为IBX还原产物)，滤液用10％NaOH洗涤2次，再用饱和氯化钠洗涤1次，用无 水硫酸钠干燥，滤液旋干得淡黄色固体，再加入20L乙醇，170g活性炭，升温回流全溶，趁热压滤至另一洁净釜中，阶段降温，离心，湿品放入减压干燥箱中，得到1.0Kg白色固体依西美坦YXMT，收率56.7％，纯度99.5％，主要参考资料

[1] CN201610624506.9一种依西美坦工业化生产方法