193275-84-2 / 洛那法尼的合成方法

洛那法尼是一种有效的法尼基蛋白转移酶(FPTase)抑制剂，作用于H-ras，K-ras和N-ras，IC50分别为1.9nM，5.2nM和2.8nM。

适应证

洛那法尼适用于治疗12个月及以上患有早年衰老综合征(HGPS或早衰症)和早衰样核纤层蛋白病(PL)的患者。

作用机制

洛那法尼是一种法尼基转移酶抑制剂(FTIs)，可阻断早衰蛋白的法尼基化。

不良反应

呕吐，腹泻，感染，恶心，食欲不振，疲劳，上呼吸道感染，腹部疼痛,肌肉骨骼疼痛,电解质异常，体质量减轻，头痛，骨髓抑制，AST升高，血液碳酸氢盐降低，咳嗽，高血压和ALT升高。

合成方法

合成路线说明：

在苯并环庚并吡啶（I）的10位引入溴原子是通过以下顺序实现的。用硝化（I）得到硝基化合物（II）和（III）的混合物，用硅胶色谱法从中分离出主要的9-硝基异构体（III）。在回流的乙醇水溶液中用铁屑和还原（III）的硝基得到胺（IV），在10位用在中溴化。然后用重氮化法将溴化苯胺（VI）脱氨基，然后用次磷酸还原生成的重氮盐，得到三卤化合物（VI）。在沸腾的浓盐酸中水解（VI）的氨基甲酸酯基得到哌啶（VII）。随后在回流甲苯中使用DIBAL-H还原（VII）的C-11双键以得到相应的外消旋哌啶。

在ChiralPakAD柱上用高效液相色谱法分离对映体，或用N-乙酰-L-苯丙氨酸作为拆分剂进行化学拆分。在EDC和存在下，将合适的R-（+）对映体（VIII）与N-Boc-哌啶基乙酸（IX）偶联，得到受保护的酰胺（X）。用三氟乙酸水解Boc保护基，最后用三甲基硅基异氰酸酯处理得到的哌啶（XI）得到所需的甲酰胺侧链，即洛那法尼。