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洛匹那韦，化学名称为(2S)-N-[(2R,4S,5S)-5-[[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰]氨基]-4-羟基-1,6-二苯基-己-2-基]-3-甲基-2-(2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基)丁酰胺，是雅培公司基于利托那韦设计改进的新一代HIV蛋白酶抑制剂。可用于生化实验，合成实验等试验。
洛匹那韦含4个S-构型的手性碳，合成过程中涉及的中间体都有非对映异构体存在(总共约10％)导致杂质数量的增加，进一步导致工业化生产中质量控制的难度加大。原料药质量控制符合国家标准，洛匹那韦USP标准要求单个杂质含量大部分不超过0.1％，少数不超过0.2％，总杂质不超过0.7％。
采用现有合成工艺制备洛匹那韦粗品，按USP35标准分析后,保留时间(RT)33分钟或RRT0.74的杂质含量超过0.3％，采用传统纯化方法不能去除降低该杂质，使得洛匹那韦难达到USP标准要求。
在反应釜中投入二甲基甲酰胺147kg,投入式(II)所示化合物20kg,搅拌全溶,投入式(III)所示化合物9kg充氮降温至0℃加强氮气保护,投入HOBT 18.2kg,搅拌全溶后,投入DCC溶液(DCC18.6kg/二甲基甲酰胺8kg)加入三乙胺9.2kg控制内温25℃保温搅拌反应12小时，HPLC跟踪反应终点。(原料不出峰或者峰面积占比小于0.05％，即可进行下一步处理)，反应完全后，控制内温25℃左右，加入饮用水200kg，乙酸乙酯200kg,控制内温25℃，搅拌30分钟后，静置分层保留有机层，水层用乙酸乙酯(100kg×2)萃取，合并有几层，有几层依次用浓盐酸30kg、60kg水、10％碳酸氢钠水溶液105kg、5％氯化钠水溶液105克洗涤，60kg无水硫酸镁干燥，控制内温≤50℃减压蒸馏，得黄色油状物。往油状物中加入72kg乙酸乙酯，开启搅拌，水浴加热至回流，确认完全溶解，(若有不溶物，应趁热过滤)，加入正庚烷66kg,保温搅拌30分钟，缓慢降温至室温析晶，缓慢降温至0℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用40kg冰正庚烷和乙酸乙酯混合液(重量比1：1)泼洗，取出滤饼，称重，放入热风烘箱，控制烘箱内温≤45℃，烘干得洛匹那韦粗品20kg，按照USP35的方法进行高效液相HPLC检测：
表1洛匹那韦粗品HPLC检测结果
往310kg甲醇中投入洛匹那韦粗品20kg搅拌60分钟确认全溶后,搅拌降温至0～5℃，全溶后降温至0～5℃,加入水179kg,水加完后继续降温至-10℃,保温搅拌10～30分钟,(反应容器上会有黄色油状物),静置10分钟，分离上清液，往上清液中缓慢滴入水8kg搅拌至固体析出，确认固体析出后再分批加入水200kg(20+40+60+80)隔10分钟加一次，加完后10～15℃保温搅拌1小时，离心机甩滤，把湿品放入热风烘箱中，控制内温50～55℃烘干48小时，烘干得18.2kg，按照USP35的方法进行高效液相HPLC检测：
表2洛匹那韦纯品HPLC检测结果
一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体：
配方：
名称 量（克）
洛匹那韦 200
利托那韦 50
聚氧乙烯 40
氢化蓖麻油 10
羟丙基纤维素SL 230
蔗糖 250
微晶纤维素小球 250
硬脂酸镁 10
总计 1000
制备：
将200克洛匹那韦、50克利托那韦和10克聚氧乙烯40氢化蓖麻油分散在 1800克纯化水中，将230克羟丙纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均匀，将分散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨3.5小时，粒径分布达 到400纳米以下，D90是312纳米，研磨结束，制备成储备液一；将250克蔗糖 溶解在1160克纯化水中，溶解完全后缓慢倒入储备液一中，边倒边搅拌，制备成储备液二；将250克微晶纤维素小球加到流化床中，预热到70度时开始将储备液二喷到微晶纤维素小球上，底板使用D板，筛网使用150微米筛网，上药结束后将产品温度控制在45度干燥10分钟后取出产品，加入10克硬脂酸镁后混合3分钟，制备成固体最终混合物1000克。将混合物先装到容器中，使用取样器对容器上中下左右分别取样，检测，洛匹那韦含量为98.3%，相对标准偏差 1.5%，利托那韦含量为98.5%，相对标准偏差1.2%。
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610439389.9 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
[2] [中国发明] CN201611006360.8 一种包含洛匹那韦及利托那韦的口服混悬制剂