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来那度胺是美国Gelgene公司研发的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的新型免疫调节口服制剂。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，临床数据显示其药效是沙利度胺的100倍， 并且没有发现其药效具有致崎变的毒性，故来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最为显 著的药物，超过50％的病人服用该药物后可以明显延长其存活时间。目前全球大约有30万 人患有骨髓增生异常综合症，而来拿度胺是目前可以有效治疗这类恶性血液疾病最为有效 的药物，药效强、毒性低是其受市场欢迎最为主要的原因。
称取来那度胺前体硝基物200g加入5.0L的甲醇,搅拌均匀后加入10g的Pd负载量 为10％Pd/C活性炭催化剂，充分搅拌混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为 28.0g/min，调节H2气体流量计流速为300ml/min，反应温度为120℃，来那度胺前体硝基物 与H2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为35s，反应压力为1.2MPa；收集从微通道反应器出 口流出的反应液，25℃下减压蒸馏回收溶剂，随后加入2L的DMF，室温下搅拌30分钟，随后过 滤回收负载量为10％Pd/C活性炭催化剂，量取6L的水滴入滤液中，大约30分钟滴加完毕，析 出大量固体，0℃下保温搅拌1小时，过滤，水洗滤饼，50℃真空干燥12小时，得来那度胺 169.41g，收率94.50％，液相纯度99.5％。
步骤1：来那度胺中间体II的制备方法(参考专利文献WO2011050962的方法)
将N,N二甲基甲酰胺7.0L加入到20L反应釜中，搅拌下加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.5kg，5.47mol)和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(1.0kg，6.07mol)。再加入碳酸氢钠(1.5kg，14.1mol)。加热至50℃～60℃搅拌2～3小时，降温至30～40℃。在另一个30L反应釜中加入纯化水18L，将反应液分批加入，冷却至15℃～20℃并搅拌、静置、过滤。在一个30L反应釜中加入纯化水22L，搅拌加入滤饼，在15℃～25℃下搅拌0.5小时，过滤，再用纯化水7.5L洗涤滤饼并抽干。在一个20L反应釜中加入乙酸乙酯15L，搅拌加入滤饼，在15℃～25℃下搅拌0.5小时，过滤，用2.5L乙酸乙酯洗涤滤饼并抽干，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时，得1.39kg类白色固体来那度胺中间体II，收率为87.8％，HPLC纯度99.84％。
步骤2：来那度胺I的制备方法
将纯化水5.46L、乙酸(1.64kg，27.3mol)、异丙醇7.8L加入到30L反应釜中，搅拌，取来那度胺中间体II 0.78kg(2.70mol，HPLC纯度99.84％)和锌粉(0.79kg，12.1mol，其中金属镉的质量百分含量为约0.1％)加入到上述反应釜中，用氮气置换两次。加热至75℃～85℃搅拌1～2小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌1～2小时。过滤抽干，用异丙醇0.6L和纯化水0.4L的混合液洗涤，用纯化水0.8L洗涤得湿品。将纯化水5.46L加入到30L反应釜中，搅拌加入湿品，再加入乙酸1.23kg和异丙醇3.9L，用氮气置换两次，加入活性炭0.08kg，加热至75℃～85℃搅拌2～3小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌0.5～1小时。过滤抽干，用异丙醇1L和纯化水0.66L的混合液洗涤，再用纯化水0.8L洗涤，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时，得类白色固体为来那度胺I 0.63kg，收率为90.1％(以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯计总产率79.1％)。HPLC纯度99.96％、最大单杂0.03％，总重金属残留小于10ppm、金属锌残留5ppm、金属镉残留<1ppm。
[1] [中国发明] CN201710450797.9 一种来那度胺的合成方法
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201910110248.6 一种来那度胺的制备方法