191546-94-8 / 米氮平杂质K

【背景及概况】^[1][2]

米氮平是一种去甲肾上腺素NE能和特异性5-羟色胺5-HT能抗抑郁药。1996年，该药被美国食品药品监督管理局批准用于治疗抑郁障碍。2001年获得国家食品药品监督管理总局批准用于治疗抑郁障碍。目前已经获得很多的研究证据提示米氮平能有效治疗各种严重程度的抑郁障碍，并对伴有焦虑、激越以及睡眠障碍的抑郁障碍患者有显著疗效和较好的安全性。米氮平的主要药理作用是拮抗中枢突触前α2肾上腺素能自身受体及异体受体，以及特异性阻断突触后膜的5-HT2和5-HT3受体。通过阻断α2肾上腺素能自身受体和异体受体，可以增加NE和5-HT的释放及神经传递，因此，米氮平对抑郁障碍患者的情感症状和躯体症状有治疗效果。突触间隙释放增加的NE通过激活位于5-HT能神经元胞体上的α1受体，能直接增强5-HT能神经元的放电率，使药物可以快速起效。米氮平特异地阻断突触后膜的5-HT2和5-HT3受体，故较少发生与5-HT相关的不良反应，如焦虑、失眠、恶心、呕吐、头疼和性功能障碍。另外，米氮平还能减少快速眼动（REM）睡眠，延长REM睡眠潜伏期，改善深睡眠，提高睡眠效率。因此，米氮平适用于各种抑郁障碍的急性期及维持期治疗，特别是治疗伴有睡眠障碍或焦虑激越的抑郁障碍患者。目前检测到的米氮平杂质主要包括米氮平酸、米氮醛、米氮甲胺、米氮氰、米氮甲酰胺、米氮醇、米氮平杂质K等，可能来源于原料药中的工艺杂质、反应副产物及未反应的起始物料、中间体及试剂等。随着生活质量的提高，人们对药品安全越来越重视，而药品中杂质直接关系到药品的质量，《化学药物杂质研究的技术指导原则》对杂质分析进行了系统的规定，杂质的快速定性对研发过程质量控制及工艺优化有较好的指导意义。

【结构】^[2]

米氮平杂质K，中文别名4-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-苯基哌嗪，CAS号191546-94-8，分子式C17H21N3，分子量267.36900，logP为2.88600，PSA为2.88600.

【合成】^[3]

4-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-苯基哌嗪即米氮平杂质K，为米氮平生产过程中的副产物，反应过程如下：

i. CH3SO2Cl, CH2Cl2, reflux; ii. LiAlH4, THF, reflux.具体反应步骤为：在N₂气氛下，在0-5℃下，将甲磺酰氯（4.86g，42.45mmol）加入米氮醇（10.0g，35.34mmol），三乙胺（5.35g，52.97mmol）的二氯甲烷（60mL）溶液中，并在25-30℃下搅拌12小时。此后，加热回流2小时。将物质冷却至25-30℃，用水（20mL）洗涤，蒸除溶剂，得到甲磺酰基衍生物中间体（10.22g，80％）。将该残余物不经纯化溶于THF（100mL），并在N₂气氛下在0-5℃下加入LiAlH 4（5.37g，141.32mmol）。 将反应物料加热回流15小时，在0℃用水（5.4mL）、15％NaOH（5.4mL）和水（16.2mL）淬灭，过滤，将滤液蒸干并加入二异丙醚（40mL）。过滤产物用二异丙基醚（10mL）洗涤，干燥，得到呈白色固体的米氮平杂质K（5.66g，75％），纯度99.1％。

【应用】^[1][3]

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。米氮平杂质K可用于米氮平研发过程中的标准制定中，在进行米氮平仿制药研发过程中，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究，分析其杂质的种类包括米氮平杂质K及其含量，并与在研产品进行全面的质量对比，据此再制订出在研产品的杂质限度，包括曲米氮平杂质K的限度。

【参考文献】

[1]司天梅, 方贻儒, 李涛, 等. 米氮平治疗抑郁障碍的临床使用[D]. , 2014.

[2] Rao D V N, Dandala R, Bharathi C, et al. Synthesis of potential related substances of mirtazapine[J]. Arkivoc, 2006: 127-132.

[3] 化学药物杂质研究的技术指导原则