187227-45-8 / 奥斯他伟酸的制备

背景及概述^[1]

奥司他韦酸是制备奥司他韦的中间体。磷酸奥司他韦是由瑞士罗氏公司研发推出，磷酸奥司他韦具有很强的抑制神经氨酸酶的活性，对A、B型流感病毒均有效。磷酸奥司他韦目前上市的剂型有颗粒剂、胶囊剂、和干混悬剂等。颗粒剂或干混悬剂适合于临用前配制成液体制剂，便于老人、小孩以及不适合吞咽人群服用。通常在打开颗粒剂或干混悬剂包装至使用完成期间，需要保存在特定的条件，容易受到保存湿度、温度、光照等条件的影响。在使用期间药物稳定性将影响药物的安全性，因此保证药物在使用期间的稳定性是非常必要的。

结构

制备^[1]

奥司他韦酸（奥斯他伟酸）的制备分为以下几步：

1）3-三苯基乙酰亚胺酯。在氮气氛下，将3-戊醇（8.815g，100mmol）的无水Et2O（14mL）溶液滴加到悬浮在Et2O中的NaH（0.4g，10mmol;用己烷预洗涤的60％油分散体）中（10毫升）。将混合物在室温下搅拌10分钟，并在氮气氛下经20分钟滴加到冷的（-50℃）三氯乙腈（15mL，150mmol）的Et2O（20mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物用MeOH/己烷（1：19，10mL）研磨，剧烈搅拌1分钟，得到沉淀物，将其滤出并用冷己烷洗涤。减压蒸发滤液至干，得到3-戊基三氯乙酰亚胺酯（16g，70％收率），为浅棕色油状物。

2）在氮气氛下，将新制备的三氯乙酰亚胺-3-戊酯（350mg，1.5mmol）和CF3SO3H（13μL，0.15mmol）加入到醇10a（321mg，1.2mmol）的CH2Cl2（15mL）溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时，期间每4小时加入更多的亚氨酸酯和CF3SO3H（350mg和13μLmmol）5次。用NaHCO3水溶液（5％）淬灭反应。用CH2Cl2（2×）萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法（EtOAc/己烷，3：7）纯化残余物，得到烷基化产物11a（317mg，78％产率）。

3）将叠氮化物11a（110mg，0.3mmol）的乙醇（15mL）溶液在室温下在氢气氛下用Lindlar催化剂（70mg）处理16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙醇冲洗。减压蒸发滤液，得到无色泡沫（95mg），将其溶于THF（10mL）中，在0℃下用KOH水溶液（1M，0.5mL，0.5mmol）处理。反应混合物为升温至室温并搅拌1小时。之后，用AmberliteIR-120将混合物酸化至pH5，过滤并用含水乙醇（95％）冲洗。减压浓缩滤液。将残余物在C18柱（CH3CN/H2O，1：19）上纯化，得到奥司他韦酸（奥斯他伟酸）（75mg，88％收率）。白色固体，熔点185-1870℃。

主要参考资料

[1] WO2009029888 SYNTHESISOFOSELTAMIVIRCONTAININGPHOSPHONATECONGENERSWITHANTI-INFLUENZAACTIVITY