18711-13-2/4,7-二氯吲哚满二酮的制备和应用

背景及概述^[1]

4,7-二氯吲哚满二酮是一种有机中间体，可由2,5-二氯苯胺关环得到。有文献报道其可用于制备HBV cccDNA抑制剂。

制备^[1]

在室温向2,5-二氯苯胺(7.84mmol)、无水硫酸钠(8.94g，62.71mmol)、盐酸羟胺(2.24g，31.35mmol)和1M盐酸(8.0mL)在水(60mL)中的混合液中加入水合氯醛(1.58g，9.41mmol)。将得到的混合液温至55℃，并搅拌6小时。当该混合液冷却至室温，形成固体沉淀物，并将其通过过滤收集，用水洗涤，并在真空下干燥，得到羟基亚氨基乙酰苯胺中间体，分小批量将其加入预热至55℃的浓硫酸(5.0mL)中。添加期间将该反应混合物的温度保持低于58℃。添加完成后，将该深色的混合物加热至80℃达10分钟，随后冷却至室温。然后将该混合液倾入碎冰中，搅动，并静置30分钟。通过过滤收集形成的沉淀物，将其用水洗涤，并在真空下干燥，得到4,7-二氯吲哚满二酮。

应用^[2]

4,7-二氯吲哚满二酮可用于制备具有下述结构的可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物。该化合物是一种HBV cccDNA抑制剂，用于治疗或预防HBV感染，显示出优异的抗HBV活性。

HBV慢性感染是由持久存在的共价闭合环状(ccc)DNA引起的，其以游离体形式存在于肝细胞核中。cccDNA起病毒RNA转录和随后的病毒DNA产生的模板的作用。每个肝细胞中只有少量的cccDNA拷贝可以建立或重新启动病毒复制。因此，彻底治愈慢性乙型肝炎将需要消除cccDNA或永久沉默cccDNA。但是，cccDNA本质上非常稳定，目前可用的疗法无法消除cccDNA或永久沉默cccDNA(Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984；Gish,R.G.等人,Antiviral Res(2015),121,47-58；Levrero,M.等人,J Hepatol(2009),51(3),581-592.)。当前的SoC无法消除感染细胞中已经存在的cccDNA。迫切需要发现和开发新的抗HBV试剂以消除或永久沉默慢性病的根源cccDNA。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200980114936.4 用于治疗寄生虫病的螺-吲哚衍生物

[2] PCT Int. Appl., 2019121357, 27 Jun 2019