18699-02-0/阿克他利

【背景及概述】^[1][2]

类风湿性关节炎是自身免疫性疾病，其炎症主要累及各运动关节，对人类的危害较大。流行病学调查显示我国RA 的患病率0 .32 %～0 .36 %，估计此病患者有350 万之多。目前尚没有治疗RA 疗效确切的药物。因此研制疗效好、副作用小的抗RA 药物一直是人们关注的热点。目前的抗风湿药物可分为三大类：非甾体抗炎药(NSAIDs)、改变病情的物(DMARDs)或称为慢作用药物、肾上腺皮质激素.其中，NSAIDs 和激素类药物的使用在缓解情的同时，却会导致各种并发症的副作用。而DMARDs 虽不能治愈RA，但对RA 具有抑制病情的作用，更为重要的是 这类药物早期使用能阻止关节骨、软骨的进行性破坏，降低RA 的致残性。

阿克他利，对乙酰氨基苯乙酸，是新一代DMA RDs 中第一个上市品种，是由日本三菱化学公司开发，并于1994 年在日本上市的新型抗风湿药物，主要是通过纠正免疫紊乱及免疫调节作用来缓解和改善病情，是一种慢作用抗类风湿性关节炎药物，尤其对早期类风湿性关节炎疗效较好，对多发性硬化症等神经免疫性疾病有潜在疗效对佐剂性关节炎(AA)大鼠模型的继发性炎症有较好的抑制作用.阿克他利在日本已被建议作为首选的RA 缓解药物，其与非甾体类抗炎药依托度酸(Etodolac，1，8 二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[ 3，4-b] 吲哚-1-乙酸)合并使用的联合用药方案已得到日本厚生省批准。临床上阿克他利用于治疗慢性风湿性关节炎，与其他治疗风湿性关节炎的药物不同，阿克他利是对迟发型过敏反应有抑制作用的抗风湿药物，其抗慢性风湿性关节炎作用优于或等于临床上广泛使用的同类药物氯苯扎利。而且，对胶原性关节病变有抑制作用，氯苯扎利则没有。一项以氯苯扎利为对照药，在对212 例慢性风湿性关节炎患者进行的24 周双盲试验中，最终全面改善氯苯扎利为23 .0 %，阿克他利则为39 .2 %，且副作用比氯苯扎利小。阿克他利对类风湿性关节炎有较好的治疗作用，其疗效稍低于甲氨蝶呤，但耐受性优于甲氨蝶呤。阿克他利毒性低、副作用小，主要不良反应为胃肠道不良反应，并有眩晕、失眠、皮疹及谷丙转氨酶轻度升高。

【理化性质及结构】^[3]

阿克他利为白色结晶或结晶性粉末，无臭、味稍酸。易溶于甲醇，稍易溶 于乙醇或无水乙醚，稍难溶于丙酮，难溶于水，极难溶于乙醚。

【适应症】^[3]

类风湿关节炎。

【规格】^[3]

片剂：0.1g

【用法用量】^[3]

口服，与其他抗炎镇痛药合用，一次0.1g（1片），一日3次。

【药理作用及作用机制】 ^[1]

阿克他利属新型非甾体类抗风湿药物有明显的抗炎作用， 对急性炎症及佐剂性关节炎大鼠模型均有较好的抑制作用。通过对小鼠Ⅱ型胶原性关节炎的关节病变和免疫功能的研究，发现阿克他利对Ⅱ型胶原诱导的小鼠足肿胀有明显的抑制作用。体外研究发现，阿克他利能使Ⅱ型胶原性关节炎小鼠过高的刀豆素增殖反应和白介素(I L)-2 的产生恢复至接近正常，同时对Ⅱ型胶原性关节炎小鼠过高的IL -1 产生有明显的抑制作用。阿克他利可以明显减轻Ⅱ型胶原诱发的迟发型变态反应，但对Ⅱ型胶原性关节炎小鼠体内抗体的产生无显著影响。病理学检查表明，阿克他利可以减轻Ⅱ型胶原性关节炎小鼠的骨膜增生和软骨破坏。通过观察阿克他利对环磷酰胺造成的免疫增强及免疫抑制模型小鼠迟发型超敏反应(DTH)的影响，以及阿克他利对以上模型下小鼠T 细胞亚型的影响，现阿克他利对由大剂量环磷酰胺造成的DTH 增强有明显的抑制作用，对由环磷酰胺造成的小鼠DTH 低下有恢复作用。阿克他利可有效调节过高或过低的T 细胞亚型水平，对环磷酰胺造成的免疫增强小鼠，使Th Ts 数量均有下降，但Th下降比例大于Ts，使Th/Ts 值随剂量增加而降低；对环磷酰胺造成的免疫抑制小鼠，阿克他利可使Th、Ts 有所回升，而Ts回升更明显，亦使Th/Ts 值下降。因此，阿克他利具有显著的双向免疫调节作用，它通过激活机体自身T 抑制细胞而发挥作用。阿克他利的双向免疫调节作用，可减少关节滑膜细胞产生肿瘤细胞坏死因子(TNF)α、IL -1β和金属蛋白酶，降低血清一氧化氮(NO)水平等，控制活动性类风湿性关节炎，尤其对早期类风湿性关节炎的疗效较好，具有减少滑膜炎症、软骨浸蚀及骨破坏的作用，对多发性硬化症等神经免疫性疾病也有潜在疗效。

【药代动力学】^[3]

健康成年男性一次口服本品100～800mg，经胃肠道快速吸收，约2小时血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率17%～20%，血中的消除半衰期约为1小时，在给药24小时后几乎100%以原型药经尿排出。

【不良反应】^[3]

1. 严重的不良反应

1）肾病综合征：曾经出现过肾病综合症（发病率不明），故应十分注意进行定期的检查、监测，一旦出现异常，应停药，采取适当措施；

2）间质性肺炎：曾经出现过伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X光异常的间质性肺炎（不到0.1%），因此要注意观察患者的症状，一旦出现上述症状，应停药，并给予肾上腺皮质激素等治疗，采取适当的措施。
2. 其他的不良反应
1）肾脏：肾功能异常（蛋白尿、BUN、肌酐、尿中NAG上升）、血尿；

2）肝脏：肝功能异常（GOT、GPT、AL-P升高等）；

3）血液：贫血、血小板减少、血球减少、粒细胞减少；

4）消化系统：腹痛、哎气、呕吐、口腔炎、食欲不振、消化不良、腹泻、胃溃疡；

5）口干、口唇肿胀；

6）皮肤：皮疹、瘙痒、湿疹、脱发、红斑；

7）神经系统：头痛、头昏、麻痹感、嗜睡；

8）其他：浮肿、疲倦感、发热、耳鸣、视力异常、复视、心悸等。

3. 此类药品共同的不良反应：其他的抗风湿类药品曾被报道有：急性肾功能不全、多发不良性贫血、肺纤维化、天疱疮样症状、无粒细胞症的不良反应，因此要进行定期的检查，一旦发现异常，应停止用药。

【注意事项】^[3]

1）下列情况应谨慎用药：肾功能不全或曾有此病史的患者、肝功能不全患者、消化道溃疡或曾有此病史患者慎用。
2）在服用本药时，要明确了解类风湿关节炎的治疗方法，在使用同时要注意患者的病情和出现的副作用。
3）由于本品不具有抗炎镇痛作用，所以要同时使用抗炎镇痛药。在连续服用本药6个月仍没有效果时，要停止服用。
4）本品用于发病比较早期的类风湿关节炎患者疗效较好。
5）服用本品时要注意观察临床症状和体征，同时要定期进行临床检查 （血液、肝功能、肾功能等检查）。

【孕妇及哺乳期用药】^[3]

禁用。

【儿童】^[3]

禁用。

【老年患者用药】^[3]

本品主要通过肾脏排泄，而高龄患者则多有肾功能低下的情况，因此可能会持续出现很高的血药浓度，所以高龄患者应从低剂量开始使用，例如一次1片，一日2次。另外，要定期进行临床观察，出现异常要停药。

【合成】^[2][3]

方法1：一种阿克他利的生产方法，具体步骤如下：将对硝基苯乙酸、乙醇和浓硫酸，一起回流酯化，倒入水中，过滤得对硝基苯乙酸乙酯，将该酯化、铁粉、氯化氨和水混合，沸水加热进行还原，冷却，饱和碳酸钠水溶液 调pH为7～8，加入氯仿，搅拌，过滤，分层，水层再用氯仿提取，合并氯仿层，干燥，浓缩，得对氨基苯乙酸乙酯，将该还原产物和乙酐溶于乙酸乙酯，搅拌反应，回收乙酸乙酯后，加入氢氧化钠水溶液，回流；冷却，滴加盐酸至pH为 1～2，过滤，用水重结晶，即得阿克他利。

方法2：以苯乙腈为原料， 经硝化、水解、还原以及酰化等4 步反应对阿克他利(Actarit ，对乙酰氨基苯乙酸)及其中间体的合成条件进行了研究。对硝基苯乙腈合成的最适温度为7～8 ℃。在回流温度152 ℃，对硝基苯乙腈水且搅拌充分的情况下效果最为理想，对硝基苯乙酸的还原以水溶液中醋酸活化的铁粉为还原剂效果较好。乙酸酐与对氨基苯乙酸的比例为1 .5∶1时对乙酰氨基苯乙酸的合成较好，4 步反应总收率可达50 .5 %.

【主要参考资料】

[1] 冯友根.新型抗风湿药阿克他利.中国医药报. 2004 .07 .24 .

[2] 张雪, 李胜辉, 王书香, 等. 阿克他利的合成[J]. 河北大学学报 (自然科学版), 2008, 28(2): 178-181.

[3] 储海燕.一种阿克他利的生产.CN201310727215.9，申请日2013-12-25