手机扫码访问本站
微信咨询
【背景及概述】[1][2]
莫西沙星( Moxifloxacin) 是1999年德国拜耳研发上市的第四代氟喹诺酮类广谱抗生素，商品名拜复乐，化学名1-环丙基-7-［( S，S) -2，8-二氮杂双环［4. 3. 0］壬烷-8-基］-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧亚基-3-喹啉羧酸。莫西沙星与其他喹诺酮类药物的不同之处是在其分子结构的C8 位引入了甲氧基，正是这一结构特征使它在保留了第三代喹诺酮类药物抗革兰氏阴性菌的优秀活性外，还对革兰氏阳性菌、非典型病原体如衣原体、支原体、厌氧菌等也有良好的抗菌活性。在临床上，莫西沙星主要用于治疗慢性支气管炎的急性发作、急性窦腺炎、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染，具有抗菌谱广、抗菌活性强、低毒、不易产生耐药性、无明显光毒性等众多优点，有望成为继环丙沙星后销售最佳的喹诺酮类抗菌药物。氟座诺酮类药物以及拓扑异构酶合物，从而稳定拓扑异构酶DNA 反应的中间体，进而起到杀菌灭菌的效果。目前临床应用的莫西沙星主要包括两种剂型，一种为口服片剂，另一中为注编可针剂。莫西沙星口服吸收良好，生物利用度可达到92% -95% ，血浆半衰周期长达10h以上，用药1-2h内可达到药物浓度峰值。进入人体内后50% 左右可经肝脏、胆囊、肾脏组织进行代谢，代谢形式以磺酸醋扼和物以及葡萄糖醛酸化合物为主。但也有研究结果表明： 若受体呼吸道系统、血液系统组织中Zn、Fe 等金属离子的浓度较高，则会导致莫西沙星用药后的生物利用度不同程度下降。该结果提示对于同时服用含Fe、Zn 等金属阳离子药物后，应间隔4-6 h 以上方可服用莫西沙星。
【适应症】[3]
1. 成人（≥18岁）上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎，慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎；以及皮肤和软组织感染。
2. 复杂腹腔感染包括混合细菌感染，如脓肿。
【规格】[3]
片剂：0.4g；注射剂：20ml：400mg（以莫西沙星计）
【用法用量】[3]
片剂：剂量范围：一次400mg（1片），1日1次。治疗上呼吸道和下呼吸道的感染时可按照下列方法：慢性气管炎急性发作：5天，社区获得性肺炎：10天，急性鼻窦炎：7天，治疗皮肤和软组织感染的推荐治疗时间为7天，莫西沙星400mg片剂在临床试验中最多用过14天疗程
注射剂：推荐本品的输液时间应为90分钟。剂量范围(成人)：推荐剂量为一次0.4g，一日一次。治疗上呼吸道和下呼吸道感染时通常可按照下列疗程： 慢性支气管炎急性发作：5天 社区获得性肺炎：序贯给药（静脉给药后继续口服用药）推荐的总疗程为7～14天。 急性窦炎：7天 治疗皮肤和软组织感染的推荐疗程为7天。莫西沙星可以在开始治疗时静脉给药，之后再根据患者情况口服片剂给药。0.4g莫西沙星注射液在临床试验中最多用过14天。 给药方法：静脉给药0.4g的时间应为90分钟。 莫西沙星既可以单独给药也可以与一些相容的溶液一同滴注。下列注射液与莫西沙星注射液的混合液在室温条件下可保持稳定24小时以上，因此被认为可以合并给药： 注射用水 0.9%氯化钠注射液1摩尔氯化钠注射液 5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液 40%葡萄糖注射液 20%木糖醇注射液、林格氏液、乳酸林格氏液。
【药理作用及作用机制】 [2]
莫西沙星与本类其他品种区别在于其分子结构的8位碳原子引入氧基，使其抗革兰阳性需氧菌、厌氧菌活性明显增强，同时光毒性和细胞毒性降至最低，其7位氮双杂环取代基阻止细菌对药物的主动排外而减少耐药菌株的产生。当炎症存在时莫西沙星进入脑组织含量明显增加，药物的药-时曲线下面积（AUC）增加了21.5%，同时药效学实验发现在单药治疗8周后脑组织中活菌计数（cfu）明显降低（P ＜0.05），提示其可能成为结核性脑膜炎的治疗有效药物。莫西沙星对肺炎链球菌的MIC90为0.125，敏感率在96.78%以上，高于司帕沙星的0.445、90.53%和氧氟沙星的0.852、82.10%。莫西沙星滴耳液对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌、变形杆菌的MIC50为0.09、1.46、0.09、0.73μg/L，各个剂量显效率与阳性对照组比差异均有统计学意义，说明莫西沙星对小鼠肉芽肿有明显抑制，且明显高于氧氟沙星。对42株耐多药结核菌对7种抗痨药的耐药率比较发现，莫西沙星仍是对耐多药结核菌敏感性最好的药物。
【药代动力学】[2]
莫西沙星具有良好的组织穿透力和药代动力学特性，口服收迅速、良好，不受食物影响，研究显示单剂量口服盐酸莫西沙星片400mg后可在2h内达最高血药浓度（约3mg/L），24h谷浓度约为0.5mg/L，但仍远高于该药对大多数常见致病菌的MIC。莫西沙星可在唾液、肺部（肺泡液、支气管组织等）、窦组织（筛窦、上颌窦等）达到高浓度，研究发现莫西沙星在血浆、血管上皮细胞衬液ELF）、肺泡巨噬细胞（AM）中最大药物浓度（ρmax）分别为（2.1±0.8）、（51±45）、（603±425）mg/L，AUC比值分别为1∶20∶235，说明该药在人体肺组织内ρmax可达血浆的数十倍甚至数百倍。研究发现脑脊液中莫西沙星达血药峰值浓度时间滞后于血液中达峰时间2h。给予Beagle犬静脉滴注盐酸莫西沙星氯化钠注射液，观察其药动学发现呈最佳房室模型即二室开放模型，Cmax、AUC0-∞、t1/2α、t1/2β分别为13.70μg/mL、117.20μg/（mL•h）、5.26h、7.82h，显示其半衰期较长、可长效抑菌，减少用药次数。
【不良反应】[2]
研究表明，莫西沙星常见不良反应包括胃肠道反应（口干、呕吐、腹泻等），发生率约为3% -17 %；肝胆系统反应（肝肿胀、胆汁淤积等），发生率约为1% -10 % ；中枢神经系统反应（过分紧张、焦虑、失眠、噩梦、幻觉，少部分患者可表现为神志不清、软弱、抑郁等），发生率为0.8%-1.0 %。此外，莫西沙星的不良反应还包括心血管系统反应、皮疹、瘤痒、休克、低血糖等。在所有不良反应中，胃肠道反应与中枢神经系统反应最为常见，但仅有少部分患者呈严重反应，大部分患者症状较轻，停药3d 左右可自行恢复。此外，莫西沙星属于座诺酮药物，对未成年患者会有关节软骨的损害，临床应用时应注意18 岁以下禁用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[4]
喹诺酮类已知能大量分泌到乳汁中。临床前试验证实小量的莫西沙星可以分泌到人类的乳汁中，尚缺乏哺乳期妇女的数据。因此，莫西沙星禁用于怀孕和哺乳期的妇女。
【药物相互作用】[4]
喹诺酮类已知能大量分泌到乳汁中。临床前试验证实小量的莫西沙星可以分泌到人类的乳汁中，尚缺乏哺乳期妇女的数据。因此，莫西沙星禁用于怀孕和哺乳期的妇女。
【合成】[3]
1.合成母核硼酸化物（II）
将150g、1.47mol 醋酐放置到反应瓶内，使之在70℃状态下进行搅拌，且缓慢放置30g、0.485mol 硼酸于其中，注意对反应温度进行合理控制，使之≤ 90℃，在完全加入后，保持温度持续对其2h，再放置100g、0.309m o l 莫西沙星母核喹啉羧酸乙酯（I），将温度提高到90℃，使之反应3h，当其冷却到室温状态后，放置反应液到冰水内，通过搅拌、抽滤后，通过大量水对滤饼进行洗涤，待其自然干燥后，可得到124g 淡黄色固体母核硼酸化物（II），其收取率为94.5%。
2. 合成盐酸莫西沙星（IV）
取124g、0.293mol 母核硼酸化物（II），37g、0.293mol莫西沙星侧链（S，S）-2，8- 二氮杂双环[4.3.0] 壬烷（III），35.6g、0.352m o l 三乙胺，600m l 乙腈放置到反应瓶内，通过65℃回流反应1.5h 后使之冷却到室温（25℃）状态，通过滴注加入浓盐酸，使之p H 值达到1，在0 ～ 5℃时对其进行1h 的搅拌，再抽滤，通过少量乙腈对滤饼进行洗涤，待其自然干燥后，得到98g 盐酸莫西沙星粗品，收取率96.4%。
3. 精制盐酸莫西沙星
放置98g 盐酸莫西沙星粗品到反应瓶内，与1000m l70% 乙醇相混合，通过加热回流，且均匀搅拌，当粗品得到有效溶解后，对其抽滤处理，滤液放置到0℃环境下进行析晶，对其抽滤，通过乙醇对滤饼进行1 次冲洗，放置到60℃环境下进行12h 的干燥处理，可得到产品96g，收取率为98.0%。通过H P L C 峰面积归一化法对盐酸莫西沙星进行检测，其纯度为99.96%。通过HypersilODS2 色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，将10% 四丁基氢氧化铵水溶液、硫酸和磷酸二氢钾的混合溶液－甲醇－乙腈作为流动相，通过梯度洗脱，检测波长为296n m，流速为1.0mL•min-1。
【主要参考资料】
[1] 郑清四. 盐酸莫西沙星的临床应用进展.华夏医学, 2014, 1: 195-197.
[2] 潘太花. 莫西沙星药理特性及临床应用进展.中国医药指南, 2012, 10.14: 70-71.
[3] 沈小莉; 陈家润. 盐酸莫西沙星的合成及结构解析.化学与生物工程, 2015, 32.10: 50-54.
[4] 盐酸莫西沙星说明书