184475-35-2 / 吉非替尼可以用于治疗肺癌吗

吉非替尼可以用于治疗肺癌吗?

在肺癌治疗方面，吉非替尼不仅可以抑制细胞增殖，还能抑制黏蛋白的生成。因为EGF(表皮生长因子)可以调节产生黏蛋白，在来源于杯状细胞的气道分泌物中，MUC5AC是其主要存在形式。在大鼠模型中，MUC5AC的表达是由EGF受体的配体诱导的，BIBXl522(一种EGFR-TK抑制剂)可阻断其表达，类似的，表皮生长因子可能会对细支气管肺泡癌(BAC)细胞产生的黏蛋白产物起到调节作用，因为与BAC相比，MUC5AC要高表达。对于BAC患者，吉非替尼能使支气管粘液分泌迅速减少。从而抑制肿瘤细胞的损伤修复，诱导和加速肿瘤细胞死亡，抑制肿瘤血管的生成。

【概述】

吉非替尼，商品名为易瑞沙，化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，是一种化学合成的苯胺喹唑琳化合物，是阿斯利康(Asrazeneca)公司研制的一种口服表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌(NscLC)。

【理化性质】

性状为白色粉末，熔点：194～198℃。能完全溶于二甲亚砜和冰醋酸，可溶于吡啶、氯仿，微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙腈。

【作用机制】

吉非替尼是一种EGFR-TK抑制剂，可以口服用药，有活性和选择性的特点，它以EGFR为作用靶点，通过与EGFR的三磷酸腺苷(ATP)结合位点上高度保守的ATP竞争性结合EGFR，对酪氨酸激酶活性进行选择性阻断，然后经两种途径阻断对肿瘤生产和转移产生重要作用的EGFR信号转导通路，这两种途径是：蛋白激酶B(Ak-t)途径以及促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径，最终达到终止G1期细胞周期，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，阻止癌细胞的生长的目的。

【药理作用】

吉非替尼是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂,与EGFR的激酶结合位点上的三磷酸腺普竞争,阻断其酪氨酸激酶活性,阻断EGFR的信号传导通路,阻断肿瘤细胞生长和进展的关键过程。吉非替尼是唯一拥有充分一致亚洲证据的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,中国晚期非小细胞肺癌二线标准治疗方案〕。在IDEAL1和IDEAL2研究中,吉非替尼二线或三线治疗非小细胞肺癌的有效率为9%-19%,优于常规二线化疗药物docetaxel的7%-10%的有效率。部分患者能长期从吉非替尼治疗受益,这部分患者的临床特征包括女性、非鳞癌、不吸烟和肿瘤组织有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感性突变等。

1.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效的相关分子生物学因素 吉非替尼是最先被批准上市的小分子靶向治疗药物,目前比较确切的与疗效相关的分子生物学因素是EGFR突变。应该看到NSCLC增殖及转移是多靶点多环节的调控过程,这就可能需要应用多种分子生物学方法,对多种基因、蛋白表达进行分析。

2.P53在吉非替尼诱导凋亡过程中的作用 吉非替尼可以诱导人肺腺癌细胞株A549细胞产生Fas/caspase依赖性凋亡,研究发现人肺腺癌细胞株A549细胞与吉非替尼共同孵育,导致P53磷酸化和与DNA结合活性的活化,伴随PUMA(p53上调的凋亡调控子)和Fas上调,以及survivin和XIAP(X-连锁凋亡蛋白抑制子)下调。吉非替尼诱导的Fas、PUMA、survivin、XIAP改变以及后续的凋亡可以被稳定的P53-shRNA转染显著抑制。

【药代动力学】

静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次经7-10剂给药后达到稳态，出现2-8倍蓄积。达到稳态后，24小时间隔用药，血装药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。

吸收和分布： 口服给药后，吉非替尼的血装峰浓度出现在定量给药后的3-7h。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。迸食对吉非替尼吸收的影响不明显。吉非替尼在体内分布广泛，稳态时的平均分布容积为1400L。血浆蛋白（吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白）结合率约为90%。

代谢和消除： 在人体内吉非替尼主要经肝代谢，CYP3A4为主要代谢酶。 吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点己被确定：N—丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在类便中己完全鉴别出5种代谢物，其中主要是O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂量的14%。 在人血浆中有8种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。 体外研究表明，CYP2D6参与O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6在吉非替尼代谢清除过程中的作用己在以CYP2D6状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高2倍。由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性CYP2D6的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。吉非替尼静脉给药后，总的血浆清除率约为500mL/min。主要由粪便（86%）排泄，少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

【制备方法】

1. 3-羟基-4-甲氧基苄腈(3) 用2(110.1g，738mmol)投料，按文献[5]操作，得浅棕色固体3(105.5g，94％)，mp130～132℃。

2. 4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈(4) 3(34.7g，228mmol)、无水碳酸钾(64.4g，465mmol)和DMF(243ml)混匀，搅拌下加热至约85℃。加入N-(3-氯丙基)吗啉(按文献[8]自制，41.5g，249mmol)，同温搅拌10h，减压蒸除大部分DMF，剩余物加水稀释，用乙酸乙酯提取，合并提取液旋蒸至小体积，加入正己烷析晶，过滤，得乳白色固体4(54.3g，86％)，mp54.4～56℃。

3. 2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈(5) 用4(31.3g，113mmol)投料，按文献[5]操作，用乙酸乙酯重结晶，得黄色固体5(30.2g，83％)，mp126～128℃。

4. 2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺(6) 5(9.6g，30mmol)溶于二甲亚砜(45ml)中，加入无水碳酸钾(2g，14mmol)，升温至50℃，撤去热源，滴加30％过氧化氢溶液(20ml)，其间控制滴速维持同温条件。滴毕续搅2h，加水(200ml)稀释，冷却至15℃，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得乳白色固体6(8.9g，87％)，mp185～186℃。

5. 2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺(7)6(8.7g，26mmol)在水(180ml)中打浆，加入连二亚硫酸钠(10.2g，58mmol)，升温至53℃搅拌0.5h，70℃滴加浓盐酸(17ml)，将得到的澄清溶液冷却至25℃，用饱和氢氧化钠溶液调至pH10，冷却至10℃，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得乳白色固体7(6.7g，84％)，mp152～154℃。

6. 7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(8) 用7(4.0g，13mmol)投料，按文献[6]操作，得乳白色固体8(3.6g，87％)，mp240～243℃。

7. 吉非替尼(1) 8(7.5g，23mmol)、氯化亚砜(105ml)和DMF(1.5g)混匀后加热至回流1h，蒸除溶剂。剩余物中加入甲苯(35ml)，减压浓缩，重复3次。剩余物中加入异丙醇(35ml)，室温搅拌1h，抽滤，滤饼加至3-氯-4-氟苯胺(7.5g，52mmol)的异丙醇(80ml)溶液中，搅拌下加热至回流1h。冷却至约30℃，过滤，滤饼减压干燥，向所得浅黄色固体中加入水(100ml)，加热至60℃，用饱和氢氧化钠溶液调至pH9.5～10.0，冷却后析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得白色固体1。

图1为吉非替尼的合成路线

【应用】　

1.吉非替尼可以改善晚期非小细胞肺癌患者生活质量 2.吉非替尼联合适形放射治疗局部晚期非小细胞肺癌 3.多西他赛与吉非替尼序贯治疗人肺腺癌 4.泽菲联合吉非替尼（商品名易瑞沙）治疗老年晚期非小细胞肺癌 5.吉非替尼治疗化疗失败后的晚期非小细胞肺癌

【不良反应】

最常见的药物不良反应(ADRs)为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的ADRs(CTC标准3或4级)。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。可出现的ADRs总结如下: 非常常见（>10%） 消化系统：皮肤及附件：腹泻，主要为轻度(CTC1级)，少有中度(CTC2级)，个别报道严重腹泻伴脱水者(CTC3级)。恶心，主要为轻度(CTC1级)。皮肤反应，主要为轻或中度(CTCl或2级)多泡状突起的皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。

常见(>1-≤10%) 消化系统:代谢和营养:皮肤及附器:全身:眼科:呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级)。厌食，轻或中度(CTCl或2级)。口腔粘膜炎，多数轻微(CTC1级)。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食引起的脱水。肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高(CTCl或2级)。指甲毒性。脱发乏力，多为轻度(CTC1级)结膜炎和睑炎，主要为轻度(CTC1级)。

不常见(>0.1-≤1%） 血液和淋巴:眼科:呼吸：在服用华法令的一些患者中出现国际正常值（INR）升高及/或出血事件角膜糜烂，可逆，有时伴异常睫毛生长。间质性肺病，常较严重（CTC3-4）级，已有致死性病历的报道。 罕见(>0.01-≤0.1%) 消化系统:胰腺炎.极罕见(<0.01%)皮肤及附件：过敏反应，包括血管性水肿和风疹，毒性表皮坏死溶解和多型红斑仅有个案报道。在全球范围的临床研究和上市后应用（仅在日本）中，接受吉非替尼治疗的约66000例患者中，间质性肺病总的发生率在日本以外的患者大约0.3%（包括39000例患者），在日本约为2%（大约27000例患者）。

【主要参考资料】

[1]颜伟伟. 抗肿瘤药物吉非替尼(GEFITINIB)的合成工艺研究[D].重庆大学,2015.

[2]高红瑾,庄捷.吉非替尼的药理作用和临床应用概况[J].中国现代药物应用,2014,8(03):236-237.

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[4]陈任宏,叶连宝,袁萍.吉非替尼合成工艺的研究[J].中国药学杂志,2012,47(13):1084-1087.

[5]刁圆圆,张庆文.吉非替尼的合成[J].中国医药工业杂志,2008(06):401-403.