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盐酸埃罗替尼是由美国OSI公司与罗氏旗下基因泰克公司共同研制开发的一种抗肿瘤新药。2013年，美国食品药品管理局批准埃罗替尼作为携带EGFR突变转移的非小细胞肺癌的一线治疗药物。埃罗替尼靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)，其作用机制是在细胞内与底物竞争，抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。临床研究显示该药对多种肿瘤有抑制作用，与传统的化疗药物相比，具有不良反应较轻，安全性和耐受性较好等优势。
埃罗替尼的合成路线已有较多的文献报道，归纳后大体有以下3条合成路线：(1)文献报道的合成路线中，酚O-烷基化所采用的丙酮经脱气处理，且反应结束后，加入大量的乙醚使生成的溴化钾完全析出，操作较为繁琐，乙醚的使用不利于放大生产的要求；在硝基还原时，采用了价格昂贵的催化剂PtO2·H2O，且需要加压(3.2 bar)，对设备要求较高，成本高；环合产物需精制，且所用混合溶剂用量较大；在氯代反应时，草酰氯毒性大，对操作条件要求高；(2)采用6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，经过7步反应得产品。该路线步骤较长，起始原料价格较贵，不宜大规模生产时采用；(3)以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，原料较贵、步骤较长，共需8步反应，环合生成喹唑啉环时收率只有44%，不宜采用。总之，以上3条合成方法均存在一定缺陷，因此盐酸埃罗替尼的合成工艺亟需改进。
沈阳工业大学蔡志强课题组在查阅文献的基础上设计了一条公斤级制备盐酸埃罗替尼的合成工艺路线。以2-氨基-4,5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯1为起始原料，经环合、氯化，然后胺化，成盐精制得盐酸埃罗替尼（Scheme 1）。
该路线对影响其收率的关键步骤，即环合反应、氯化反应、胺化反应进行了优化，得到了最佳工艺条件如下：合成中间体2的最佳反应条件为：n (原料1)：n (甲酰胺)：n(甲酸铵)=1: 5: 1，反应时间为15 h，反应温度为120 ℃；在中间体3的合成过程中，通过对几种氯化试剂的对比，最终选择POCl3为氯化试剂；在胺化反应过程中，盐酸埃罗替尼4合成的最佳原料比为：中间体3:间乙炔苯胺=1:1.1，最佳反应时间为6 h。经过3步反应成盐精制后得到的盐酸埃罗替尼总收率为72.9%，纯度为99.84%。该合成方法操作简单，收率高，纯度高，对环境污染小，不需柱层析纯化，适合工业化生产。
DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.20170
基金项目：辽宁省自然科学基金项目(20180550016)；辽宁省教育厅科学研究项目(L2015383)；沈阳市科技计划项目(18-004-4-32)
作者简介：赵臣康(1996-)，男，汉族，山东人，硕士研究生，主要从事新药设计与合成研究，E-mail:2734602243@qq.com
通信联系人：蔡志强，博士，副教授， Tel. 0419-5319252， E-mail：kahongzqc@163.com；李帅，高级工程师， Tel. 0419-5319252， E-mail：czq0601g@126.com