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17692-31-8 / 羟丙哌嗪的制备方法

背景及概述[1]

羟丙哌嗪是左旋羟丙哌嗪的消旋体,左旋羟丙哌嗪是一种新型镇咳药,它克服了基消旋体对有关中枢神经的副作用,同时具有较好的镇咳效果,本品于1988年在意大利上市,在临床使用过程中倍受关注。

羟丙哌嗪的制备方法

制备[1]

羟丙哌嗪的制备方法

3-氯-1,2-丙二醇(Ⅱ)

在搅拌下,在2h 内将环氧氯丙烷(1200g,10mL)加到含浓硫酸(3g)的温水(600mL,56~60℃)溶液中;加完后,再于90℃左右继续反应5h;然后,加入碳酸钙粉末(5g),搅拌0.5h 后,进行减压蒸馏,待除去水及未反应的环氧氯丙烷前馏分后,收集100~108℃/0.4kPa 的馏分,为无色油状的3-氯-1,2-丙二醇。连续3次实验的平均产量为864g,平均收率为69.4%(以环氧氯丙烷实际消耗量计),含量达99.5%以上(HPLC)。

苯基哌嗪

在搅拌下,将适量浓盐酸(750mL,8.7mol)缓慢滴加到苯胺(364mL,4mol)反应,用油水分离器收集分出的酸水;2h 后,将温度升至240~250℃反应6h;然后,将反应液冷却至140℃左右,加入400mL 水使之溶解,再于冰浴冷却下将其加到质量分数约45%的 NaOH 水溶液中,并调节 pH 值到11左右。分出碱液层,油层用水洗涤,使其 pH 值接近8.分出棕红色油状液层,进行减压蒸馏,待除去水及未反应的苯胺馏分后,收集126~136℃/0.7kPa 的馏分,为无色或黄色油状液的苯基哌嗪。连续3次平均产量为372g,平均收率为66%,(以苯胺实际消耗计),含量达92%以上(HPLC)。

外消旋羟丙哌嗪的合成

将无水碳酸钾(276.4g,2mol)、3-氯-1,2-丙二醇(221g,2mol)、苯基哌嗪(314g,1.94mol)依次加入到丙酮(100mL)中,在搅拌下回流7h。反应液趁热过滤,滤液于冰浴中结晶。结晶粗品再用丙酮重结晶两次(700mL×2),得白色结晶状外消旋羟丙哌嗪,熔点111℃。连续4次实验的平均产量为302g,平均收率为66% (以苯胺实际消耗计),含量达 92% 以 上(HPLC)。

参考文献

[1]熊俊如,张淑琼,曹优明.新型镇咳药左旋羟丙哌嗪的合成研究[J].四川师范大学学报(自然科学版),2001(02):174-176.