173829-09-9 / 拉米夫定酸的制备方法

背景及概述^[1]

拉米夫定(lamivudine)化学名为(2R，5S)‑4‑氨基‑1‑(2‑羟甲基‑1,3‑氧硫杂环戊‑5‑基)‑1H‑嘧啶‑2‑酮，是一种新的核苷类抗病毒药，适用于慢性乙型肝炎。拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。关于拉米夫定的文献很多，主要集中在合成路线和异构体拆分方面。涉及拉米夫定的杂质控制方面，最新版的USP34拉米夫定质量标准中的规定为：相对保留时间为0.4的杂质限度为0.3%，相对保留时间为0.9的杂质限度为0.2%，其他单个杂质限度为0.1%。对相对保留时间0.9的杂质做了说明，而对相对保留时间0.4的杂质并未有专门的论述和规定限度；英国药典2012版拉米夫定虽然对拉米夫定中可能含有的杂质进行了说明，但是在标准中仅以自身对照法对相对保留时间为0.36和0.91的杂质进行了限度控制，分别为主成分对照溶液的0.3%和0.2%。BP2012拉米夫定的质量标准(BritishPharmacopoeiaVolumeI&II，Lamivudine(Ph.Eur.monograph2217；Liquidchromatography(2.2.29)中指出拉米夫定产物中含有杂质A即(2R,5S)‑5‑(4‑氨基‑2‑酮嘧啶‑1(2H)‑基)‑1,3‑氧硫杂戊环‑2‑羧酸(简称：拉米夫定酸)。

在现有技术中，通过将六甲基二硅氮烷、胞嘧啶与(2R，5S)‑((1R，2S，5R)‑2‑异丙基‑5‑甲基环己基)5‑乙酰氧基‑1,3‑氧硫杂戊环‑2‑甲酸酯在溶剂中反应，得到5S‑胞嘧啶‑1’‑基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑(1’R，2’S，5’R)薄荷酯，然后与磷酸盐、硼氢化钠反应，得到所述拉米夫定粗产物。现有技术中合成的拉米夫定粗产物中通常含有杂质A[即(2R,5S)‑5‑(4‑氨基‑2‑酮嘧啶‑1(2H)‑基)‑1,3‑氧硫杂戊环‑2‑羧酸(简称：拉米夫定酸)]，该杂质难以通过分离或提纯方法(例如通过重结晶法)从产物中除去。因此控制拉米夫定粗产物中杂质A拉米夫定酸的含量成为目前的一个难题。

制备^[1]

拉米夫定杂质A拉米夫定酸的制备：在250ml圆底烧瓶中加入甲醇‑水溶液(1:1)100ml，加入25%氢氧化钠水溶液50ml，5S‑胞嘧啶‑1’‑基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑(1’R,2’S,5’R)薄荷酯(CME)20g，于25℃条件下搅拌反应5h，待溶液澄清，停止反应，用二氯甲烷萃取，除去有机相，收集水相，于0～5℃搅拌条件下用稀盐酸溶液调节PH至3～4，搅拌约20分钟后，析出淡白色固体，抽滤，用水洗涤，干燥后重结晶得到白色结晶性粉末拉米夫定杂质A，即：4‑氨基‑1‑(2R,5S)‑2‑(羟甲基‑1,3‑氧硫杂环‑5‑基)嘧啶‑2(1H)‑酮(简称：拉米夫定酸)，HPLC纯度>98%。

主要参考资料

[1] CN201210231945.5拉米夫定的制备方法