手机扫码访问本站
微信咨询
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶是阿巴卡韦的重要中间体。阿巴卡韦是一种抗艾滋病新药，为新的碳环2’-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统。该药是葛兰素威尔康公司1998年12月通过FDA快速审批程序获得准入市场资格的核苷逆转录酶制剂。2004年4月通过美国FDA批准用药，用于抗 HIV的感染。
2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶（IV）的制备
在1000mL四口反应瓶中加入亚硝基甲脒146.0g（2.0mol），30%甲醇钠584.0g，实例2中的甲酰胺基丙二腈240.0g，升温至回流反应，结束后减压蒸去甲醇至固体析出，慢慢降温至5℃，抽滤烘干，得到固体353.0g，HPLC测纯度为99.5%，收率为97.0%。
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（VI）的制备
在1L高压釜中加入实施例5的2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶100.0g（0.45mol），甲醇400.0g，5%钯碳8.0g，搅拌，氢气置换通入氢气，维持1.0-1.5MPa，温度保持在40℃反应4小时，检测反应结束后，过滤（滤饼回收套用），滤液蒸去甲醇，结束后加水降温至5℃，抽滤、烘干，得到固体91.3g，HPLC测纯度为99.4%，收率为98.0%。
初始加入61.33g(0.40mol)的三氯氧磷。50℃下，在45分钟 内缓慢滴入18.27g(0.25mol)的二甲基甲酰胺。然后，将混合物加 热到70℃，并且用刮勺将17.86g(0.10mol)的2，5-二氨基-4，6-二羟 基嘧啶的盐酸盐在45分钟之间加入。随后，加热混合物至90℃并 搅拌20小时。得到一种暗色的、中等粘度的、但是均匀并易搅拌的 混合物。使用外加冷却浴把混合物冷却至20℃，并使混合物与200 g水混合。加入82.03g的50％氢氧化钠溶液将溶液的pH值由-0.6 调节至4.0，并且加热反应混合物至90℃，搅拌8小时。混合物然 后被冷却到18℃，用抽滤法过滤沉淀的产物，水洗后减压干燥。
得到8.2g纯的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，含量为98.7 ％。根据使用的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶计算，产率为39.5％。
在四口瓶中投入三氯化磷55g、DADHP18g，缓慢滴加18gDMF，维持40℃左右的滴加温度，滴加完毕，升温至90℃，在此温度下反应4小时。反应结束降至室温。缓慢倒入到装有冰水的反应器中，边倒边搅拌。倾倒完毕，滴加10％碳酸钠水溶液，当pH1～2时，停止滴加，于40℃保温2小时，然后再降至室温，滴加5％碳酸钠水溶液，当pH6～7时，停止滴加，于室温下保温2小时。过滤，滤饼用水洗至中性。烘干得产品7.9g，纯度97.3％。
1、2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶的制备
于500ml三口瓶中依次加入2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(31.0g，0.2mol)、甲醇(200ml)和40％的亚硝酸钠水溶液(38.0g，0.22mol)，搅拌混匀，加热至70～75℃，缓慢滴加浓盐酸至体系pH＝2.5～3.0，共消耗浓盐酸(51.0g，0.51mol)，继续保温1小时，取样监测至原料含量＜1％(HPLC-Area％)，降至室温抽滤得到滤饼，滤饼用50ml水洗涤两次，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶的粗品37.4g，含量94.5％，收率96.1％，产品经过核磁共振氢谱(简称1H NMR)及质谱法(简称MS)确认：1HNMR(400Hz，DMSO-d6)3.88(s，6H),7.85(s，2H)；MS(HPLC，ESI)185(M+H)。
2、2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐的制备
于高压釜内依次加入2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶的粗品(37.4g，0.19mol)、5wt％的钯炭催化剂(2.0g)和甲醇(800ml)，搅拌混匀并控温在30～35℃，通入氢气，保持压力在0.85MPa，1小时后停止通氢气，出料，过滤除去钯炭，向滤液中滴加浓盐酸至pH＝2.5～3.0，抽滤得到滤饼，滤饼用水和甲醇各50ml依次洗涤，50℃烘干后得2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐39.0g，含量99.2％，收率98.6％，产品经过1H NMR及MS确认：1HNMR(400Hz，DMSO-d6)3.92(s，6H),7.35(s，2H)，6.63(s，2H)；MS(HPLC，ESI)171(M+H)。
3、2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的制备
于500ml三口瓶中依次加入2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐(39.0g，0.19mol)、原甲酸三甲酯(220g)和三氯化铝(3.0g)，搅拌混匀，加热至75～80℃，保温2小时,取样监测至原料含量＜0.5％(HPLC-Area％)，降至室温，减压蒸出约120g剩余的甲酰化试剂和甲醇，所得浓缩液直接进行下一步反应。
4、2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备
室温条件下，向步骤3所得的浓缩液中加入30wt％的氢氧化钠水溶液(120g，0.9mol)，搅拌混匀，加热至60～65℃，保温1小时，取样监测至原料含量＜1％(HPLC-Area％)，降至室温，向反应液中滴加浓盐酸至pH＝1.0～1.5，抽滤得到滤饼，滤饼用50ml水洗涤两次，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶28.6g，含量98.8％。
步骤3和4两步的收率为87.5％，
5、2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备
于250ml三口瓶中依次加入2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶(28.6g，0.17mol)、三氯氧磷(70g)和N,N-二甲基苯胺(10.0g)，搅拌混匀，加热至105～110℃，保温3小时,取样监测至原料含量＜0.5％(HPLC-Area％)，蒸除多余的三氯氧磷，降至室温，将残留物缓慢倒入500ml的冰水中，倾倒过程中控制温度不超过30℃，用氨水调物料的pH＝4.0～4.5，升温至50～55℃，搅拌1小时，再降至室温，继续用氨水调pH＝7.0～7.5，抽滤，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶33.4g，含量98.1％，收率93.1％。
经计算反应总收率为79.1％。
[1] [中国发明,中国发明授权] CN202011250595.8 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法
[2] [中国发明] CN200580002338.X 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的方法
[3] [中国发明] CN201010616669.5 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法
[4] [中国发明,中国发明授权] CN201610179180.3 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法