17061-62-0 / 双-(4-甲氧基苄基)-胺的制备方法

背景及概述^[1]

双-(4-甲氧基苄基)-胺是一种医药中间体，可由4-甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苄基胺通过还原胺化反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)装置使4-甲氧基苯甲醛(Spectrochem；100g,734.5mmol)及4-甲氧基苄基胺(G.L.R.；100g,734.5mmol)于甲苯中(0.8L)中的溶液在130℃下回流6h。通过TLC监测反应且在完成后，在减压下移除过量溶剂且将残余物溶解于甲醇(0.8L)中。使所得溶液冷却至0℃且分多次添加硼氢化钠(36.12g,954.8mmol)。在添加完成后，将反应混合物在周围温度下搅拌3h。移除甲醇，且将残余物用H2O(1.0L)及EtOAc(2.0L)稀释。分离各层且用EtOAc(2x 1.0L)萃取水层。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下移除，且通过柱色谱法经SiO2胶(100-200筛孔尺寸)以100％己烷至于己烷中的25％EtOAc梯度洗脱来纯化所获得的粗物质，得到呈无色但不透明液体的双-(4-甲氧基苄基)-胺(160g,84.6％)。

报道二、

在环境温度下在搅拌下将4-甲氧基苯甲胺(无溶剂，600g，4.37mol，1当量)和4-甲氧基苯甲醛(532mL，4.37mol，1当量)添加至10L圆底烧瓶中。使反应物自发升温并且观察到白色沉淀。将混合物搅拌1h。向以上混合物中添加无水EtOH(4.8L)并且在室温下持续搅拌15-30min。此后在约2h内分批添加硼氢化钠颗粒(99g，2.62mol，0.6当量)(注意：在添加NaBH4期间，反应物的内部温度升高至42℃)并且在环境温度下进一步搅拌过夜。用水(600mL)缓慢淬灭反应物。在50℃下在旋转蒸发器上浓缩混合物。使残余物分配于水(4L)与DCM(4L)之间。再用DCM(2×2L)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈半固体状的双(4-甲氧基苯甲基)胺12.01(1112g，产率99％)。所述材料无需进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(t,J＝7.12Hz,4H),6.89(d,J＝8.60Hz,4H),3.83(s,6H),3.76(s,4H)(未观察到-NH质子)。MS(ESI阳离子)m/z:＝258.4(M+H)+。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2018183418, 04 Oct 2018

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201680043275.0 APJ受体的三唑激动剂