169590-42-5 / 塞来昔布的制备方法

背景及概述^[1]

塞来昔布是新一代非甾体抗炎镇痛药，通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成，达到抗炎症、镇痛的效果。由于塞来昔布不会抑制具有胃肠道保护作用的生理 酶——环氧化酶-1(COX-1)，它的胃肠道不良反应风险明显低于传统非甾体抗炎镇痛药。

制备^[1-2]

报道一、

在1000ml三口烧瓶中加入150ml乙醇，40ml(336mmol)三氟乙酸乙酯，18.1g(336mmol) 甲醇钠，搅拌5-10分钟，然后加入30ml(224mmol)对甲基苯乙酮。升温至50℃反应1小 时，然后TLC点板对甲基苯乙酮反应完全，降温至室温，加入450ml石油醚析晶，得到白色 固体54.0g，纯度99.1％，收率95.6％。

在1000ml三口烧瓶中加入80ml乙酸乙酯和210ml异丙醇，33g(131mmol)中间体1， 加入15.8ml浓盐酸(浓度37.5％)搅拌，然后加入29.3g(131mmol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐， 升温至70℃反应1h，然后HPLC检测中间体1反应完全，降温至室温，加入500ml纯化水析 晶，得到塞来昔布粗品44.9g，收率90％，纯度99.7％。

在1000ml三口烧瓶中加入40.0g(105mmol)塞来昔布粗品，加入300ml乙醇，搅拌， 升温至50-60℃，使料液澄清，加入1g活性炭脱色，过滤，滤液降温至30℃，加入30ml水， 然后加入0.2g晶种，慢速搅拌，析晶2-3h，然后在1-2h内加入280ml水析晶，得塞来昔布 37.5g，纯度99.98％，收率93.75％，总收率80.7％。

报道二、

向500mL三口瓶中，加入22.37g(0.1mol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐，乙醇132g，水30g，开启搅拌升温至30-40℃，溶解后于30-40℃下滴加9.8g(0.1mol)三氟乙醛，滴毕保温反应3-5小时，TLC检测，原料转化完全，放置备用；

向上述反应瓶中，滴加入120g(0.23mol)20％的碳酸钠溶液，搅拌升温至60-70℃，然后滴加19.7g(0.1mol)1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯，滴加完成后，继续搅拌7-8小时，逐渐有固体析出，TLC检测，原料转化完全，向体系中加入100g水，降温至20-30℃，保温搅拌2h，有大量固体析出，过滤烘干得到塞莱昔布粗品34.4g白色固体，收率90.3％，纯度99.79％；

向500mL三口瓶中，加入34.4g(0.09mol)塞莱昔布粗品和150g 80％乙醇，搅拌升温至70-80℃溶解后，加入活性炭搅拌1小时，趁热过滤，滤液转移至另一反应瓶中加水130g，析出大量固体，搅拌升温至80-90℃溶清，停止加热降温至20-30℃，析出产品，继续搅拌2小时，过滤，烘干得塞莱昔布精品32.2g白色结晶状固体，收率93.6％，纯度99.97％。MS(m/z):382.3[M+H]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.38(s，3H)，δ4.98(s，2H)，δ6.74(s，1H)，δ7.11(d，2H)，δ7.18(d，2H)，δ7.47(d，2H)，δ7.90(d，2H)

参考文献

[1] [中国发明] CN201410427397.2 一种塞来昔布的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201811081199.X 一种塞来昔布的制备方法