169448-87-7 / (R)-1-BOC-2-羟甲基哌嗪的制备方法

背景及概述^[1]

(R)-1-BOC-2-羟甲基哌嗪是一种医药中间体，可由L-丝氨酸为原料，通过六步反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

化合物e1具体合成路线为：

化合物e2的制备(L-丝氨酸→e2)：取50.00g(476.0mmol)L-丝氨酸至1000mL反应瓶中，加入甲醇250mL，在冰水浴条件下，滴加226.67g(1904.8mmol)SOCl2，滴加完成后室温反应过夜，反应液白色混浊，减压蒸除溶剂得到白色固体71.86g，直接用于下一步反应。

化合物e3的制备(e2→e3)：取71.86g(464.0mmol)化合物e2至1000mL反应瓶中，加入水250mL溶解，在盐冰浴条件下，加入93.54g(1113.6mmol)NaHCO3，冷却搅拌5min。滴加57.68g(510.4mmol)ClCH2COCl溶液(溶于200mL二氯甲烷)，产生大量气体，滴加完成后室温搅拌反应6h。反应液用120mL二氯甲烷萃取三次，合并的有机相经sat.NaCl水洗，anhyd.Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色液体80.37g，收率88.80％，直接用于下一步反应。

化合物e4的制备(e3→e4)：取36.00g(185.0mmol)化合物e3至500mL反应瓶中，加入甲醇180mL溶解，在冰浴条件下，加入56.06g(555.0mmol)三乙胺，冷却搅拌5min。再分批加入23.75g(222.0mmol)苄胺，加料完成后加热回流反应过夜。反应液加40mL乙酸乙酯后-30℃冷藏析出固体，过滤，得白色固体3150g。将所得固体用溶剂(MeOH:EA＝150:90)溶解，搅拌半小时，放置4℃冰箱冷却析出固体，得纯白色固体24.00g，收率55.44％。

化合物e5的制备(e4→e5)：取无水THF约200mL至500mL圆底烧瓶中，在冰水浴条件下，加入12.35g(324.9mmol)LiAlH4搅拌5min，分批次加入20.00g(85.5mmol)e4后，N2保护下，室温搅拌30分钟，80℃加热回流3～6h(优选4h)。TLC检测(EA:MeOH＝20:1展开)原料消失，反应淬灭，过滤，母液用30mL二氯甲烷萃取三次，合并的有机相经sat.NaCl水洗，anhyd.Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得黄色液体17.85g。

对化合物e5进行质谱、核磁共振氢谱分析和碳谱分析，数据如下：

HRMS(ESI+)calcdforC12H18N2191.1543(M+H)+,found191.1542.

1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.28(m,5H),7.24(tt,J＝5.7,3.1Hz,1H),3.52–3.44(m,2H),2.98–2.90(m,2H),2.86(ddd,J＝9.5,6.3,2.9Hz,1H),2.76(ddd,J＝11.2,7.5,2.4Hz,2H),2.06–1.94(m,1H),1.66(t,J＝10.5Hz,1H),1.00(d,J＝6.3Hz,3H).

13CNMR(151MHz,Chloroform-d)δ138.06,129.14,128.11,126.92,63.38,61.33,53.66,50.46,45.88,19.98.

化合物e6的制备(e5→e6)：取17.85g(87.0mmol)e5至250mL圆底烧瓶，加入75mL二氯甲烷溶解，在冰浴条件下搅拌，加入9.67g(95.7mmol)三乙胺，滴加(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)溶液，20.86g(95.7mmol)溶于75mL二氯甲烷，滴加完成后室温反应过夜。TLC检测(PE:EA＝5:1展开)原料消失，加水100mL，用100mL二氯甲烷萃取两次，合并的有机相经sat.NaCl水洗，anhyd.Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，粗重25.00g。经柱层析(PE:EA＝10:1→2:1)纯化，得淡黄色液体16.60g，收率62.41％。

化合物e1的制备(e6→e1)：取16.30g(53.3mmol)e6至250mL圆底烧瓶中，加入甲醇150mL溶解，加入Pd/C(钯碳催化剂)1.6g和Pd(OH)20.8g，加入8滴冰醋酸，置换气体3次，在H2下室温搅拌4～8h(优选为5h)。TLC检测(EA:MeOH＝5:1展开)反应完全，过滤，母液减压蒸除溶剂，得黄白蜡样固体10.60g，收率92.10％。

化合物e1的质谱、核磁共振氢谱分析和碳谱分析，数据如下：

m.p.85-87℃.HRMS-ESIcalcdforC10H21N2O3[M+H]+217.1552,found217.1553.

1H-NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.00(s,1H),3.84(d,J＝5.4Hz,3H),3.17(d,J＝12.1Hz,2H),3.08(s,2H),2.95(d,J＝11.1Hz,1H),2.85(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),2.69(td,J＝12.1,3.7Hz,1H),1.43(s,9H).

13C-NMR(151MHz,Chloroform-d)δ155.50,80.11,63.80,51.23,46.99,45.63,28.49.

经分析，化合物e1结构式为：为(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

报道二、

将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中，14ml)滴加到(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(5g)的甲醇(100ml)和DCM(115ml)溶液中，于室温下搅拌该溶液16小时。真空浓缩溶剂，残留物经层析纯化，用乙酸乙酯，然后用5％甲醇/7N氨的乙酸乙酯溶液洗脱，得到(2R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，为油状物(2.55g，48％)；NMR谱(DMSO-d6)1.40(s，9H)，2.10(bs，1H)，2.52(m，1H)，2.72(dd，1H)，2.82(d，1H)，2.97(m，1H)，3.29(d，1H)，3.61(d，1H)，3.67(s，3H)，4.43(m，1H)；质谱MH+245。

于-40℃，将氢化锂铝(1M在THF中，26ml)加入到(2R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(2.55g)的THF(70ml)溶液中，然后使反应物温热至室温。将该溶液搅拌1小时，然后冷却至0℃，通过顺序加入水(1ml)、氢氧化钠(2N，1ml)和水(2ml)猝灭。过滤得到的浆状物，真空浓缩，得到(R)-1-BOC-2-羟甲基哌嗪(2.37g，＞100％)；NMR谱(DMSO-d6，373K)1.40(s，9H)，2.58(m，1H)，2.82(m，3H)，2.92(bs，1H)，2.98(d，1H)，3.43(m，1H)，3.65(m，2H)，3.80(m，1H)；质谱MH+217。

参考文献

[1][中国发明]CN202010136417.6氟取代单咔唑类衍生物、其制备方法及应用

[2][中国发明]CN200480033528.3作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物