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哌啶类衍生物作为药物中间体在医药领域具有重要的研究价值。4-哌啶乙酸甲酯也是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体，主要应用于合成多种神经性疾病的药物，例如惊厥、抗癫痫、镇静等。
4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将氯化钯溶于去离子水中制得质量浓度为5％的氯化钯溶液；然后加入酒石酸继续搅拌均匀，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升温至60℃，搅拌混合1h，制得胶体；其中，所述氯化钯、酒石酸、乙二醇的质量比为3：0.1:0.5；
(2)将四氯化钛和辛醚混合，然后加入十六胺搅拌均匀，加入到三口烧瓶中，升温至150℃，惰性气体气氛下搅拌反应20min，然后滴加二硫化碳，继续搅拌反应1h，反应结束后冷却至室温，制得反应液；其中，四氯化钛、十六胺、二硫化碳的摩尔比为1:0.3：1；
(3)将步骤(2)制得的反应液滴加到步骤(1)制得的胶体中，滴加完毕后，然后滴加氨水搅拌沉淀10min，过滤，制得的沉淀采用去离子水洗涤，干燥，制得催化剂；其中，所述催化剂包括75％的纳米钯和25％的二硫化钛；
(4)以4-吡啶甲酸为原料，以水为反应溶剂，加入到反应釜内，然后加入上述制得的催化剂，混合均匀后预先通入氮气5min，然后通入氢气，升温至80-95℃，反应1h，反应结束后冷却至室温，去除催化剂和水分，向液体中加入甲醇结晶，离心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化剂的质量比1：0.003；
(5)将上述制得的4-哌啶甲酸溶于去离子水中，然后加入氢氧化钾和乙醇，搅拌至固体溶解，制得反应液；并将反应液转移至三口烧瓶内，加入(Boc)O的乙醇溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，冷却结晶，沉淀采用石油醚洗涤后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸为反应原料，以四氢呋喃为溶剂，在硼氢化钠的还原下，在-5～0℃下，加入有机碘，反应3h，反应结束后，常温下滴加去离子水，边滴加边搅拌，滴加完毕后过滤，滤液静置分层，有机相除去溶剂制得的固体加入到水相中搅拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有机相采用无水硫酸铜干燥，蒸发除去乙酸乙酯，制得产物N-Boc-4哌啶甲醇；
(7)以二氯甲烷为反应介质，N-Boc-4哌啶甲醇和对甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下在1-5℃反应1h，制得白色固体，溶于二甲亚砜中，在四丁基溴化铵的作用下与氰化钠在80℃下反应，反应结束加入乙醇溶液，并滴加氢氧化钠，继续搅拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；
(8)以乙醇为反应介质，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亚砜在-3～-7℃反应5h，制得4-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，将其溶于去离子水中加入碳酸钾，搅拌10h，采用二氯甲烷萃取，有机相采用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，制得目标产物4-哌啶乙酸甲酯。产品收率为88.5％。
[1] [中国发明] CN201810625680.4 4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法