165800-03-3 / 利奈唑胺的作用是什么

【概述】

利奈唑胺(linezolid)化学名为(S)-N-{[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基}乙酰胺,是美国Pharmacia1＆Upjohn公司开发研制的第一个唑烷酮类抗菌药。该药物作用于细菌核糖体50S亚基的23SrRNA上,抑制甲酰甲硫氨酰tRNA(fMet-tRNA)与核糖体肽基转移酶中心P位点的结合,在链引发之前抑制细菌蛋白质的合成。主要用于治疗耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的菌血症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染以及耐青霉素肺炎链球菌引起的菌血症(PRSP)。

【作用机制】

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,与氯霉素类、大环内酯类及林可霉素类相似,均作用于细菌50S核糖体亚单位,终止蛋白质合成。但利奈唑胺不影响肽酰基转移酶活性,而是选择性结合于50S亚单位核糖体,即作用于翻译的起始阶段,干扰包含mRNA、30S核糖体、起始因子和fMet-RNA等复合物的形成,从而抑制细菌合成蛋白质,而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制生物蛋白质合成的靶位。利奈唑胺的作用部位和方式独特,因此,不论是对具有天然或获得性耐药特征的阳性细菌,都不易与其他抑制蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药性,在体外也不易诱导产生耐药性。研究表明,通常导致革兰阳性细菌对作用于50S核糖体的抗菌药物(如氯霉素、大环内酯类、氨基苷类和四环素类等)产生耐药性的基因,包括存在修饰酶,主动外流机制以及抗菌药物作用靶位修饰和保护机制,对利奈唑胺均无作用。

【药理作用】

本品为全合成的抗G +菌药,可以与50S核糖体亚基P位点结合,抑制fMet-tRNA与P位点的结合,因此抑制70S起始复合物的形成及肽键形成过程中肽链由A位向P位的易位,从而抑制蛋白质合成,产生抑菌作用,而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制细菌蛋白合成的靶位,由于利奈唑胺具有独特的作用位点和方式,不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性,体外也不易诱导产生耐药性。

1.体外抗菌作用 研究显示,本品对葡萄球菌的抗菌活性与万古霉素相当,对甲氧西林耐药或敏感葡萄球菌的抑制率均为100%,表明其抗菌活性与葡萄球菌对甲氧西林或其他药物是否耐药无关。该药与其他抑制蛋白质合成的抗菌药物不形成交叉耐药、在体外不易诱导细菌耐药性产生等优点已在临床上得到证实。而VRE几乎对所有抗菌药物耐药,在缺少其他有效抗菌药物的情况下,本品可替代万古霉素作为严重肠球菌感染患者的治疗药物。目前本品已成为治疗VRE感染和控制VRE医院感染暴发流行的惟一药物。 时间-杀菌曲线研究结果显示,本品对肠球菌和葡萄球菌等多数G +菌呈抑菌作用,而对肺炎链球菌等链球菌属可呈现杀菌作用。利奈唑胺对G -菌的作用较差,但对厌氧菌、支原体和衣原体具一定活性,尚需进一步实验证实,因而在怀疑G +耐药菌合并此类微生物感染时亦可选用。

2.体内抗菌作用 小鼠腹腔内感染模型显示,对甲氧西林敏感金葡球菌所致的感染,本品与万古霉素的ED50分别为2.9和13.2mg?kg- 1,对MRSA感染则与万古霉素ED50相仿。对甲氧西林敏感表皮葡萄球菌感染,本品与万古霉素的ED50分别为4.7和1.8mg?kg- 1。 在小鼠中性粒细胞减少症的模型中,本品对万古霉素耐药屎肠球菌和氨基糖苷类耐药粪肠球菌所致的感染有效,在治疗粪肠球菌软组织感染时,本品与万古霉素同样有效。 对化脓性链球菌系统感染,本品与克林霉素疗效相当;对肺炎链球菌感染,本品疗效与阿莫西林相当;而且,对克林霉素、青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌所致的感染,本品亦有效。

【药代动力学】

口服给药后,本品吸收快速完全,Tmax为1～2h,绝对生物利用度约为100%,口服600mg的Cmax为12～18mg?L-1,各剂量间隔内药时曲线保持在大多数G+菌的MIC以上。口服或静脉给药,其Cmax和AUC等参数相似,故无需调整药量。本品血浆蛋白结合率约为31%,表观分布容积约为40～50L。24名健康志愿者每日口服本品375mg或625mg,14.5d后,Cmax分别为12和18mg?L-1,2种不同剂量达稳态时,血药谷浓度≥4mg?L-1。17名志愿者静脉滴注本品500或625mg,bid,7.5d后达稳态,血药谷浓度分别为3.51和3.84mg?L-1,在12h给药间期内,血药浓度>4mg的时间为9～10h。 本品代谢主要通过吗啉环的氧化,生成无活性的氨基乙酯酸(代谢物A)和羟酰甘氨酸(代谢物B)。本品为双通道排泄,即肾与非肾途径,在尿中排出原形药30%,代谢物B约占30%,代谢物A约占10%;粪中排出代谢物B约占6%,代谢物A约占3%。CL和CLR分别为7.2和2.4L?h-1,t1/2为4.5～5.5h。 成人中年龄和性别对药动学无明显影响,无须调整剂量;儿童与青少年中,各年龄组间药动学也无明显差异。本品药动学不因肾功能损伤而改变,代谢产物对肝、肾功能无明显影响,因此肾功能不全及轻、中度肝功能损伤患者无须调整剂量;严重肝功能损伤患者药动学尚缺乏临床资料。本品及其代谢产物均可经血液透析清除,透析3h后可清除30%,故透析后应调整剂量。

【制备方法】

(S)-环氧氯丙烷(2)用叠氮钠开环得到(S)-1-叠氮基-3-氯-2-丙醇(3)；另用3,4-二氟硝基苯(4)经与吗啉反应后以铁粉还原硝基，再与氯甲酸乙酯反应得到N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基甲酸乙酯(7)。3和7经环合反应制得(S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-叠氮甲基-1,3-噁唑烷-2-酮后，再经水合肼还原、氨基乙酰化得到抗菌剂利奈唑胺，总收率约40％。

图1为利奈唑胺的合成路线

【应用】

1.VRE感染 2.HAP 3.多重耐药肺炎链球菌(MDRSP)性肺炎 4.复杂性皮肤和软组织感染 5.其他应用 本品对骨骼、肺、脑脊液等的渗透性和组织浓度的药动学特征良好,也可用于外科G+菌感染性疾病的治疗。 　

【不良反应】

本品最常见的不良反应为胃肠道功能紊乱(9.8%)。使用本品的治疗者,在用药后4～ 6周出现可逆性骨髓抑制,如血小板减少(7.4%)、贫血(4.1%)等,主要与延长治疗疗程有关。使用本品6个月以上者,可能出现神经系统病变。 在利奈唑胺临床试验中,应用利奈唑胺600mg,bid,共1498例,出现药物相关不良事件者20.4%,其中因不良反应中止者2.1%,主要不良反应有腹泻(4.0%)、恶心(3.3%)、头痛(1.9%)、呕吐(1.2%)、口腔念珠菌病(1.1%)、阴道念珠菌病(1.0%)、味觉改变(0.9%)、肝功能异常(1.3%)等。不良反应多为轻至中度,不影响用药。在实验室检查中,应用利奈唑胺者约2.4%出现血小板减少症,其他实验室异常包括丙氨酸转氨酶(ALT)升高(9.6%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(5.0%)、碱性磷酸酶升高(3.5%)、总胆红素升高(0.9%)、尿素氮升高(2.1%)、肌酐升高(0.2%)等。此类异常多无临床表现,且为可逆性。有个案报道,利奈唑胺可引起可逆性的骨髓抑制。

【药物相互作用】

本品为可逆的非选择性单胺氧化酶抑制剂,虽然临床试验表明其影响不具有重要意义,但在与肾上腺素、盐酸苯丙醇胺、5-羟色胺等合用时仍需注意。在与5-羟色胺神经药联合应用时,应注意5-羟色胺综合征的发生。本品与氨曲南联合应用对药动学性质无影响,两药联合用于G +菌及G -菌混合感染,无须调整剂量。

【主要参考资料】

[1]王从容.抗菌新药——利奈唑胺[J].中国医院药学杂志,2006(05):614-616.

[2]崔向丽,赵志刚.新型噁唑烷酮类抗生素利奈唑胺[J].中国新药杂志,2008(06):530-533.

[3]张益坤,贾贵鹏,刘志凌,邹江,杨琰.利奈唑胺的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(02):81-83.

[4]陈庆,张拥军,陈炜,张兴贤.利奈唑胺的合成新方法[J].中国药物化学杂志,2010,20(04):287-289.