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【背景及概述】[1][2]
由睾酮在5α还原酶的作用下转变成的双氢睾酮(DH T)作用于前列腺组织，可导致前列腺组织增生。临床上已应用5α还原酶抑制剂来阻断这个环节，以有效地治疗前列腺增生症(BPH)。最近的研究发现，人体中5α还原酶有两种同工酶，即5α还原酶-1 和5α还原酶-2。5α还原酶-1 存在于身体任何有5α还原酶表达的部位，包括皮肤、肝脏、脂肪的腺体、大多数毛囊和前列腺。5α还原酶-2主要存在于前列腺及其他生殖组织、生殖器的皮肤、胡须和头皮毛囊，并与男胎儿的男性化有关。
在鼠的研究中发现，虽然两种同工酶对合成代谢和分解代谢都有作用，但1-型酶主要对雄激素和其他类固醇激素的分解代谢起作用，而2-型酶则主要对雄激素的合成代谢起作用。在正常前列腺组织、BPH 病人和前列腺癌病人的前列腺的所有区域(包括周围带、移行带和中心带)都有两种5α还原酶的mRNA ，但是在前列腺癌组织中只有5α还原酶-1 的表达增加。
非那雄胺是5α还原酶-2 的抑制剂，它在临床应用的剂量时只能抑制5α还原酶-2。为细胞内酶。分子式为C27H3OF6N2O2，分子量为528.5。度他雄胺为白色至淡黄色粉末，熔点为242～250℃，不溶于水，溶于乙醇(44mg· mL-1)，甲醇(64 mg· mL-1)，聚乙二醇400(3 mg· mL-1)度他雄胺(dutasteride)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶-1，也能抑制5α还原酶-2。它比非那雄胺更能使DHT 的浓度降低(94 .7 %对70 .8 %)。度他雄胺对5α还原酶-1 的抑制作用是非那雄胺的60 倍。服用度他雄胺后27 个月，前列腺癌的发病率比安慰剂组低50 %。
【适应症】[3]
治疗良性前列腺增生症(BPH)的中、重度症状。用于中、重度症状的良性前列腺增生症患者，降低急性尿潴留(AUR)和手术的风险。
【规格】[3]
胶囊：0.5mg。
【用法用量】[1]
推荐剂量为每日口服1次，1次0.5 g。虽然半衰期长，试验显示不会导致积蓄中毒。肾功能不良及老年患者不需调整剂量。肝功能不良的剂量调整研究因数据不足尚未建立。但由于度他雄胺经肝脏代谢，可能应减少用药剂量。
【药理作用】[1]
症状性良性前列腺增生(BPH)是男性老年患者的常见病，BPH可引起不同程度的膀胱输出受阻，并因排尿不畅和膀胱快速充盈而导致进展性尿频和尿急，患者夜间遗尿的发生率增加。病因主要是体内二氢睾酮(DHT)水平的升高。睾酮在5α还原酶的作用下转化成DHT，5α还原酶有Ⅰ型和Ⅱ型两种同工酶，Ⅱ型同工酶对生殖系统发挥作用，Ⅰ型同工酶主要作用于皮肤和肝脏的睾酮转化。度他雄胺同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶，从而抑制睾酮转化成二氢睾酮，它与5α还原酶组成稳定的结合体，体内和体外试验显示结合体的离解非常慢，而且度他雄胺对雄激素受体没有亲和力。
【药代动力学】[1]
度他雄胺口服吸收较好，也可通过皮肤吸收，11.5%进入精液。口服1～2周血药浓度达峰值，99%与血浆蛋白结合，其中96.6%与α-糖蛋白结合，口服生物利用度不受食物影响。大部分通过肝脏代谢，代谢物经粪便排出。稳态时度他雄胺的消除半衰期为5 周，口服度他雄胺0.5mg· d-11 a的平均稳态浓度为40ng/mL，服药1个月的血药浓度为稳态浓度的65%，服用3个月约为稳态浓度的90%。疗程为6～12个月。
由于其半衰期长，停药4～6周仍可在血浆中检测到度他雄胺(>0.1 ng· mL-1)。度他雄胺能显著降低头皮、血浆中DHT水平，其降低DHT的最大药理效应呈剂量依赖性，每日口服度他雄胺0.5 mg，在用药1，2周测定DHT的血浆浓度，结果平均血浆浓度分别下降85%和90%，而治疗2周的患者，DHT平均血浆浓度下降94%，睾酮血浆浓度增加19%，仍然在生理范围内。同时促甲状腺激素在52周上升12.4%，促黄体激素增加到12%，12周增加到19%。
【不良反应】[2]
尽管度他雄胺在前列腺增生症和前列腺癌的治疗中有明显的作用，但是影响其临床应用的关键在于其副作用。与非那雄胺一样，其最常见的副作用有:耳鼻喉感染、肌肉骨骼疼痛上呼吸道感染。药物相关的副作用占19 %。勃起功能障碍、性欲减退、射精疾病、男性乳房发育。
在24 个月时，1 .1 %出现前列腺癌(安慰剂组为1 .9 %)。与性功能有关的副作用都是一时性的，主要出现在试验的早期，随后逐渐减少。在服药的第4 年，勃起功能障碍、性欲降低、射精疾病的发病率小于0 .5 %。男性乳房发育仅少数病人出现。总的说来，有关性的副作用是低的，其临床意义表现在只有极少数病人会因此而退出试验。未见有肝功能损害的报告。由于5α还原酶-1 存在于肝脏，这一点就有特殊的意义。
【药物相互作用】
度他雄胺在肝脏通过CYP3A4 代谢，体外试验显示，CYP3A4抑制药如利托那韦、酮康唑、维拉帕米、地尔硫、西咪替丁和环丙沙星可增高血浆中度他雄胺的浓度，而和坦索新、特拉唑嗪、华法林和考来烯胺没有药理学和药动学的相互作用。
【注意事项】[1]
妇女、儿童、对度他雄胺或其他5α还原酶抑制药易产生变态反应者禁用。因度他雄胺可致男性胎儿畸形，且可通过皮肤吸收，孕妇及可能怀孕的妇女应避免接触。服用度他雄胺的患者至少在停药6个月后方可献血。
【制备】[4]
以孕甾烯酮酸为起始原料，首先将A环开环，以乙酸铵代替氨气，引人N-杂原子关环，降低了对反应设备的要求。使用甲酸，DMF体系还原5位双键，避免使用H2还原。采用IBX进行脱氢，避开了剧毒的硒化合物，降低了对环境的污染，使合成更适用于工业生产。
【主要参考资料】
[1] 顾国良, 袁峰. 度他雄胺的药理作用与临床应用[J]. 医药导报, 2005, 24(3): 214-215.
[2] 何家扬. 度他雄胺治疗前列腺增生症和前列腺癌[J]. 現代泌尿外科雜誌, 2006, 11(1): 1-3.
[3] 度他雄胺软胶囊
[4] 何明华, 廖清江. 度他雄胺的合成[J]. 化工時刊, 2009, 23(3): 44-46.