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度他雄胺二氢又叫双氢度他雄胺,是合成度他雄胺的中间体。度他雄胺临床上主要用于前列腺肿大、男性型脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发 (女性及儿童切忌服用)。
将16.65克3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯溶于250毫升的二氯甲烷中,室温水(25℃)冷却下滴加18.95毫升的三溴化硼。继续室温搅拌20分钟得到透明的棕色溶液。19.5毫升2,5-双(三氟甲基)苯胺在室温水(25℃)冷却下加入上述溶液中。加热反应至50℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后,慢慢加入50毫升水,生成的溴化氢气体导入Na2CO3水溶液中。继续加入200毫升的水直到所有的固体溶解并得到清晰的两相。分离出下层的二氯甲烷有机相用200毫升的水和200毫升的饱和食盐水洗后,无水Na2SO4干燥。经10克硅胶过滤后减压浓缩至60毫升。慢慢向上述浓缩液滴加100毫升石油醚,产品以淡黄色的固体度他雄胺二氢析出,经过滤,石油醚洗涤后,空气中干燥至恒重:24.65g(93%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3,296K):δ8.77(s,1H,Ar-6-H),7.72,7.44(eachd,3JHH=8.0Hz,each1H,Ar-4-HandAr-3-H),7.49(bs,1H,Ar-NH),5.83(bs,1H,NH),3.07(dd,3JHH=4.0Hz,3JHH=12Hz,1H,5α-H),0.91(s,3H,10-CH3),0.78(s,3H,13-CH3).
19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3,298K):δ-61.19,-63.56.
度他雄胺二氢合成度他雄胺的方法如下:
氮气氛围保护下,42.40克度他雄胺二氢溶于420毫升干燥的二氯甲烷中,随后加入36毫升干燥的N,N,N,N-四甲乙二胺。反应混合物冷却至0℃,加入20.3毫升的三甲基氯硅烷。白色的铵盐沉淀物随后析出,反应混合物继续搅拌20分钟。24.4克碘每隔10分钟分三次加完。0到5℃的情况下继续搅拌3个小时直到双氢度它雄胺反应完全。反应随后由150毫升10%Na2SO3溶液和150毫升饱和氯化钠溶液淬灭。分离后的有机相小于40℃下减压浓缩后加入150毫升甲醇,继续减压浓缩除尽二氯甲烷,加入甲醇至总体积约200毫升。搅拌下300毫升水慢慢滴加到上述溶液中,析出的淡黄色固体产品度他雄胺二氢碘代物经过滤,室温空气中暗处干燥至恒重:48.81克,93%。
6.56克度他雄胺二氢碘代物溶于130毫升的丙酮后,加入12.60克的碳酸氢钠固体。18.44克过硫酸氢钾复合盐溶于73毫升水后2小时内滴加上述混合物中,控制反应温度不超过30℃。继续搅拌反应过夜直到反应完全。减压蒸流除去丙酮后,在剩下的水相中粗品以固体析出。过滤留下的固体用50毫升的二氯甲烷萃取,20毫升10%Na2SO3溶液洗涤后,无水Na2SO4干燥。浓缩除尽二氯甲烷后的粗品经10毫升酒精和20毫升水重结晶得白色晶体,过滤洗涤后60℃真空干燥得5.02克纯品度他雄胺。收率:95%。HPLC:99.8%。
[1] [中国发明] CN201610105177.7 非那雄胺和度他雄胺合成中1,2位双键的形成方法