162744-59-4 / 4-溴-2,6-二氟苯甲醇的制备和应用

背景及概述^[1]

4-溴-2,6-二氟苯甲醇是一种有机中间体，可由4-溴-3,5-二氟苯甲酸为原料还原羧基得到。有文献报道4-溴-2,6-二氟苯甲醇可用于制备RET抑制剂。

制备^[1-2]

报道一、

0℃，N2保护下，4-溴-3,5-二氟苯甲酸(3g,12.658mmol,)溶于THF(60mL)，缓慢加入BH3.Me2S(25mL,250mmol,10mol/L)，冰浴下搅拌自然升至室温反应过夜。缓慢加入甲醇淬灭反应至无气泡产生，浓缩，残余物硅胶柱层析(淋洗液PE/EA＝15/1-10/1)，得白色固体2.672g，即为目标产物(收率94.65％)。

报道二、

在0℃，向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(4.4g，19.9mmol)在CH2Cl2和MeOH的4:1混合物(100mL)中的搅拌溶液中一次性加入NaBH4(829mg，21.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后通过小心加入HCl水溶液(1.0M)猝灭。在30min之后，将反应倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(4.24g，95％)，为白色固体。MS(ISP)：223.2([{81Br}M-H]–)，221.2([{79Br}M-H]–)。

应用^[3]

4-溴-2,6-二氟苯甲醇可用于制备具有下述结构的RET抑制剂。

RET是一个原癌基因(转染重排基因，The REarranged during Transfection)。RET受体酪氨酸激酶是在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)等多种癌症中出现的致癌基因，其异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子，现已发现多种疾病的发生与RET基因突变有密切关系，如NSCLC、MTC、多发性内分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasiatypeⅡ，MEN2)、甲状腺乳头状癌(papillary thyroidcarcinomas，PTC)、先天性巨结肠、肺腺癌等。

RET基因变异包括基因融合和激活性点突变，它们可以导致RET信号通路过度激活，细胞生长不受控制。RET基因融合出现在2％的非小细胞肺癌(NSCLC)，10-20％的甲状腺癌和少数其它癌症类型中。而激活性RET点突变出现在60％的髓样甲状腺癌(MTC)患者中。携带RET基因变异的癌症主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，因此这些癌症对RET抑制剂非常敏感。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911244557.9 RET抑制剂、其药物组合物及其用途

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201580035845.7 作为TAAR配体的取代的氮杂环丁烷衍生物