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本研究改进了甲磺酸雷沙吉兰( 1) 的合成工艺。用对甲苯磺酰氯( 2) 与炔丙醇( 3) 在二氯甲烷中反应得到对甲苯磺酸炔丙酯( 4)。另用1- 茚酮( 5) 与甲酸铵、10％钯炭在常温常压下反应得到1- 氨基茚满( 6)，与4 反应得到N- 炔丙基-1- 氨基茚满(7)，再经L- 酒石酸拆分得到二[(R)-(+)-N- 炔丙基-1- 氨基茚]-L- 酒石酸盐(8)，最后与甲磺酸成盐得到目标产物1，总收率约12％ ( 以5 计)。制备6 时，采用甲酸铵、钯炭体系“一锅法”完成5 的还原胺化，缩短了反应步骤，收率由37％提高至70％ ；制备7 时，以空间位阻较大的4 代替3- 氯丙炔，有效减少氨基二取代副反应，收率由68％提高至78％。改进后的方法操作简单，试剂价廉易得，反应条件温和可控，收率高，具备工业化生产潜力。
雷沙吉兰(rasagiline)，化学名为(R)-N-(2- 丙炔基) -2,3- 二氢茚-1- 胺，属于第二代单胺氧化酶抑制剂类抗帕金森病药[1]，由丹麦Lundback 公司和以色列Teva 公司共同开发，具有疗效好、不良反应少、选择性和安全性高等优点，市场前景和经济价值备受关注。该药物于2006 年经美国FDA 批准上市，并于2018 年1 月正式进入中国市场，药用为甲磺酸雷沙吉兰( 1)，商品名为安齐来[2]，是国内仿制药研发的热点之一。
目前有文献综述了1 的合成方法[3—4]，多由1-氨基茚满(6) 与3- 氯丙炔等烷基化试剂反应，经L- 酒石酸拆分后成盐的方法制得，或者用(R) -1-氨基茚满与烷基化试剂直接反应后成盐制得[5—7]，但起始原料6 或(R)-1- 氨基茚满的价格均较高，不易获得。6 的合成多由1- 茚酮(5) 与盐酸羟胺成肟后与雷尼镍、Ni-Al、NaBH4/TiCl4 或H2-Pd/C 等还原剂经氢化还原制得[8—9]，还原剂用量大、反应时间长达48 h、收率仅37％、反应不充分、后处理操作复杂。此外，6 结构上的氨基含有2 个氢，若以3- 氯( 溴) 丙炔引入炔丙基则需要先进行保护基取代，否则容易产生氨基二取代副产物。
因此，本研究参考相关文献[10—11]，在现有路线基础上改进了1 的合成工艺( 图1)。以二氯甲烷为溶剂、氢氧化钠为缚酸剂，用对甲苯磺酰氯( 2)与炔丙醇( 3) 反应得对甲苯磺酸炔丙酯( 4)。另用5 为原料，在甲酸铵和10％钯炭体系中常温常压完成胺化反应得到6。用4 和6 室温反应得到N- 炔丙基-1- 氨基茚满(7)，经L- 酒石酸拆分得二[ (R)-(+)-N- 炔丙基-1- 氨基茚]-L- 酒石酸盐(8)。最后，8 与甲磺酸反应得到目标化合物1，以5 计总收率为12％ ( 文献[6] ：9.5％ )。