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红霉素A 9,11-亚胺醚是阿奇霉素重排杂质R。阿奇霉素化学名称为-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10, 12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮 杂环十五烷-15酮，作为第二代大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素的化学稳定性增强，降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题，提高了血药浓度，大大延长了半衰期，被用于呼吸道、皮肤、泌尿系统和软组织感染的药物。该药已被列入《国家基本药品名录》，具有广阔的市场前景。目前我国年产阿奇霉素超过1000吨，是世界上阿奇霉素主要的生产国。阿奇霉素重排杂质R是阿奇霉素中国药典中重要的杂质，其是阿奇霉素关键中间体红霉素A 6,9-亚胺醚的同分异构体。
阿奇霉素重排杂质R按照以下路线进行合成：
主要包含以下两个步骤：
1)化合物Ⅱ加入溶剂1，试剂2升温搅拌反应；加水洗涤，分层，取有机层，减压蒸馏 回收有机层溶剂1，得杂质粗品；
2)精制：将杂质粗品中加入溶剂3重结晶得到阿奇霉素重排杂质R；
举例如下：
1、 (1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨 基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1] 十六烷-13-烯-5-酮的合成
将(3R,4R,5S,6R,9R,10S,11S,12R,13R,15R,Z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨 基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十 六烷-1-烯-8-酮20g(化合物Ⅱ，26mmol)，二氯甲烷100ml，加入到三颈瓶中，控温40℃，加入 5％盐酸4g，搅拌反应5h，加入20ml水洗涤，分层，取有机层减压蒸馏得白色固体18g，收率 90％。
2、(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D- 木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核- 已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的精制
将上述粗品10g加入到单口瓶中，加入丙酮5ml，打浆1h，抽滤，烘干，得白色固体 8.5g，收率85％，纯度99.7％。
本发明有益效果如下：
1、提供了一种合成阿奇霉素重排杂质R-(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R, 15R)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2, 6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16- 二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的方法，通过对其性质的研究，有利于对该 杂质定性和定量控制，提高阿奇霉素原料药的质量。该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。
2、以无机酸5％盐酸作为重排试剂，其用量为0.2倍体积(v/w)，用量少，反应效率高，反应后处理简单。
3、精制以丙酮为溶剂，用量为0.5倍体积(v/w)，精制收率高，精制纯度99.5％以 上，达到杂质标准品要求。
4、以二氯甲烷为溶剂，原料溶解度高，其体系呈酸性，盐酸在此体系中稳定。
5、化合物Ⅱ与二氯甲烷的固液比为1：4～6，降低盐酸浓度，防止原料酸降解反应 的发生。
6、以0.2倍体积(v/w)的5％盐酸为路易斯酸，诱导重排反应的发生，同时控制盐酸浓度、用量，防止原料酸降解反应发生。
7、控制反应温度为35～45℃，加快重排反应速率，温度过高利于原料酸降解反应。
[1] CN201810715032.8 一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法