手机扫码访问本站
微信咨询
2,6-二氯-3-硝基吡啶是一种重要的医药中间体，可用来合成抗溃疡药物泰妥拉唑和非阿片类中枢性镇痛药氟吡汀等药物。
目前，2,6-二氯-3-硝基吡啶的合成工艺是以2,6-二氯吡啶为原料，通过发烟硝酸或混酸(硝酸与硫酸)作为硝化试剂进行硝化反应。如J.Heterocyclic Chem.21,1521，采用10当量90％的硝酸和硫酸作为硝化试剂，收率为64.5％。专利文件US4310671A以发烟硫酸作为溶剂，加入1.5当量30％的硝酸进行硝化，收率70％。专利文件CN1453278A以发烟硫酸作为溶剂，采用2.5当量浓硝酸和硫酸的混酸为硝化试剂，收率76％。专利文件CN102584688A以硫酸作为溶剂，以2，6-二氯吡啶作为原料，硝酸为硝化试剂，添加1-30％当量氨基磺酸催化剂，于20-150℃进行硝化反应。
一种2,6-二氯-3-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A或无溶剂下，2-硝基乙酸酯和2-卤代丙烯酸酯于有机碱催化下进行1,4-加成反应，然后加入氨，经环化反应制得2,6-二羟基-3-硝基吡啶；
(2)于溶剂B中，2,6-二羟基-3-硝基吡啶和氯代试剂经氯代反应制得2,6-二氯-3-硝基吡啶。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中，所述溶剂A和2-卤代丙烯酸酯的质量比为(0-10):1。进一步优选的，所述溶剂A和2-卤代丙烯酸酯的质量比为(3-5):1。
步骤(1)中，所述2-硝基乙酸酯和2-卤代丙烯酸酯的摩尔比为1:(0.90-1.1)。
步骤(1)中，所述2-卤代丙烯酸酯选自2-氯丙烯酸甲酯、2-氯丙烯酸乙酯、2-氯丙烯酸异丙酯、2-氯丙烯酸叔丁酯、2-溴丙烯酸甲酯、2-溴丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸异丙酯、2-溴丙烯酸叔丁酯。
步骤(1)中，所述有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合。所述有机碱和2-卤代丙烯酸酯的质量比为1-5％。所述1,4-加成反应温度为20-70℃；所述氨来源于氨气、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液，氨和2-卤代丙烯酸酯的摩尔比为(2.0-5.0)：1；所述环化反应在40-90℃反应2-6小时，然后在120-160℃反应2-6小时。为程序升温反应模式。
步骤(2)中，所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和2,6-二羟基-3-硝基吡啶的质量比为(0-15):1；步骤(2)中，所述氯代反应所用氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气之一或其组合。步骤(2)中，所述氯代反应温度为40-120℃；
其中，R＝甲基、乙基、异丙基或叔丁基，X＝氯或溴。
[1]李维思, 徐强, 薛谊,等. 一种2,6-二氯-3-硝基吡啶的制备方法:, 2014.