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醋酸乌利司他是由HRA制药公司开发的选择性的黄体酮受体调节剂(SPRM)，用于无保护性交或避孕失败后5天内(120小时)的紧急避孕。避孕机理是阻止孕酮与其受体结合，由此抑制孕酮激励的正常基因转录，使之不能合成妊娠开始和维持所需的蛋白，从而达到避孕的效果。3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯是合成醋酸乌利司他的关键醋酸乌利司他中间体，目前其主要合成方法有：
1）以三缩酮为起始原料，经过4步反应得到VII化合物，总收率为55%。此路线在第1步使用了剧毒试剂丙酮氰醇，丙酮氰醇对生产人员的职业健康和环境都有很大的危害，而且该步骤的反应温度为-70℃，需要深冷设备。在第3步反应中使用到了危险试剂锂砂，锂砂极易发生爆炸。因此，此方法不适合工业化生产。
2）同样采用三缩酮为起始原料，经过5步反应得到式VII化合物，总收率为46%。工艺路线如路线二所示。该方法避免了使用丙酮氰醇，但是每步反应的副反应多，且产物不容易纯化，所得产物的纯度低。因此，本领域仍然需要研发一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效且适合工业化的制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯（醋酸乌利司他中间体）的方法。
步骤1：3，3-(2-甲基亚乙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮(I-1)的制备
反应瓶中加入雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(100.0g，0.37mol)，乙二醇二甲醚1l，1，2-丙二醇(30.0ml，0.41mol)，1N氯化氢的二氧六环溶液(11.0ml)，-20℃下反应4小时。加入三乙胺(200ml)终止反应，浓缩除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入水进行萃取，分层，将有机相浓缩至干。残留物用异丙醚析晶，过滤，收集固体并干燥，得到标题化合物(89.0g)。
MS(m/z)：328.20；1H-NMR(DMSO)：δ1.30(3H，18-CH3)，3.73-4.07(6H，-O-CH(CH3)CH2O-)，5.50(1H，H-11)；13C-NMR：145.4(C-5)，136.8(C-9)，132.8(C-10)，124.1(C-11)，118.0(C-3)，81.5(C-17)，71.5(-O-CH2-)，75.2(-O-CH-)。
步骤2：3，3-(2-甲基亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯(II-1)的制备
反应瓶中加入四氢呋喃(700ml)，叔丁醇钾(35.0g，0.31mol)，降温至-2-2℃，通乙炔气体15分钟。加入I-1(70.0g，0.21mol)，继续通乙炔1小时。反应完全，缓慢滴入25%氯化铵水溶液(550ml)，控制温度不超过25℃，加入乙酸乙酯(300ml)进行萃取，分层，有机层减压浓缩至干，得到标题化合物。
MS(m/z)：354.22；1H-NMR(DMSO)：δ1.04(3H，18-CH3)，3.52(H，20-C≡CH)，3.73-4.07(6H，-O-CH(CH3)CH2O-)，5.50(1H，H-11)；13C-NMR：145.4(C-5)，136.8(C-9)，132.8(C-10)，124.1(C-11)，118.0(C-3)，87.6(C-19)，81.5(C-17)，74.0(C-20)，71.5(-O-CH2-)，75.2(-O-CH-)。
步骤3：3，3-(2-甲基亚乙二氧基)-21-(苯基亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯(III-1)的制备
反应瓶中加入上述得到的II-1，二氯甲烷(500ml)，15-20℃下搅拌10分钟。混合物溶清后加入三乙胺(93.5ml，0.92mol)，冰乙酸(14.5ml，0.24mol)，然后冷却至-5--10℃，滴加苯基次磺酰氯(47.0ml，0.49mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。保温反应5小时，向反应液中滴入甲醇的水溶液，控制温度不超过5℃。然后滴加入25%氯化铵水溶液(750ml)，搅拌15分钟。分层，有机相浓缩至干，残留物用甲基叔丁基醚重结晶，过滤收集固体，得到标题化合物(72.9g)。
MS(m/z)：462.22；1H-NMR(DMSO)：δ1.23(3H，18-CH3)，3.73-4.07(6H，-O-CH(CH3)CH2O-)，5.50(1H，H-11)，4.8(1H，20-＝CH-S-)，7.56-7.71(5H，PhH)；13C-NMR：204.6(＝C＝)，145.1(C-5)，136.8(C-9)，132.8(C-10)，124.1(C-11)，118.0(C-3)，87.6(C-19)，81.5(C-17)，74.0(C-20)，71.5(-O-CH2-)，75.2(-O-CH-)。
步骤4：3，3-(2-甲基亚乙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-20三烯(IV-1)的制备
反应瓶中加入甲醇(500ml)，甲醇钠(1.5g)，20-30℃搅拌30分钟。加入III-1(50.0g，0.11mol)，升温至50-55℃反应6小时。加入亚磷酸三甲酯(10.0ml)，升温至55-60℃反应3.5小时。反应完毕，反应液冷至15-20℃后，向反应液中缓慢滴加纯化水(400ml)，滴加时间约1小时。滴加完毕，在室温下搅拌1.5小时。然后过滤，滤饼用水100ml分2次淋洗，40-45℃下真空干燥12小时，得到黄色固体(IV-1，40.1g)。
MS(m/z)：386.25；1H-NMR(DMSO)：δ1.04(3H，18-CH3)，3.73-4.07(6H，-O-CH(CH3)CH2O-)，5.50(1H，H-11)，4.03-4.06(2H，20-＝CH2)，3.51(3H，-O-CH3)；13C-NMR：170.0(C-19)，145.4(C-5)，136.8(C-9)，132.8(C-10)，124.1(C-11)，118.0(C-3)，93.2(C-17)，74.0(C-20)，71.5(-O-CH2-)，75.2(-O-CH-)，17.3(C-18)。
步骤5：3，3-(2-甲基亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)二烯(V-1)的制备
反应瓶中加入IV-1(20.0g，0.052mol)，甲醇(200ml)，搅拌下加入1N盐酸(60ml)，于13-17℃反应1小时。向反应液中滴加纯化水(250ml)，滴加时间约1小时，升温至室温，搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗至中性，得到黄色粉末(V-1，18.6g)。
MS(m/z)：372.50；1H-NMR(DMSO)：δ1.04(3H，18-CH3)，3.73-4.07(6H，-O-CH(CH3)CH2O-)，5.50(1H，H-11)，2.13(3H，20-C＝OCH3)，3.65(H，17-OH)；13C-NMR：210.1(C-19)，118.0(C-3)，145.4(C-5)，136.8(C-9)，132.8(C-10)，124.1(C-11)，96.9(C-17)，27.3(C-20)，71.5(-O-CH2-)，75.2(-O-CH-)，16.4(C-18)。
步骤6：17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)二烯-3，20-二酮(VI)的制备
反应瓶中加入V-1(10.0g，0.027mol)，甲醇(100ml)，搅拌下加入6N盐酸(10ml)，于10-15℃反应1小时。向反应液中滴加纯化水(120ml)，滴加时间约1小时。继续搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗至中性，得到浅黄色粉末(VI，7.8g)，HPLC分析纯度为96.0%，其中，式VIII化合物含量为1.5％。
MS(m/z)：314.19；1H-NMR(DMSO)：δ1.04(3H，18-CH3)，5.50(1H，H-11)，2.13(3H，20-C＝OCH3)，3.65(H，17-OH)，2.49(2H，1-CH2)；13C-NMR：210.1(C-19)，210.0(C-3)，141.3(C-5)，136.8(C-9)，131.0(C-10)，124.1(C-11)，96.9(C-17)，27.3(C-20)，20.0(C-1)，16.4(C-18)。
步骤7：3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(（醋酸乌利司他中间体）的制备
反应瓶中加入VI(7.0g，0.022mol)，二氯甲烷(80ml)，乙二醇(5.0ml)，原甲酸三甲酯(1.0ml)，对甲苯磺酸(1.0g)，于15-20℃反应4小时。反应完毕，向反应液中滴入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟。分层，将有机层浓缩至干，残留物用甲醇析晶，过滤收集固体，得到浅黄色固体。将粗品用甲基叔丁基醚重结晶，得到白色固体(VII，6.3g)，HPLC分析纯度为99.0%。
MS(m/z)：402.24，1H-NMR(CDCl3)：δ0.80(s，18-CH3)，1.38(s，21-CH3)，4.0(m，3.20-缩醛)，5.60(br.s，C-11H)。
[1] CN201210461565.0醋酸乌利司他中间体及其制备方法