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【背景及概述】[1][2][3]
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin， mTOR）是在研究雷帕霉素作用机制时发现的。雷帕霉素（Rapamycin）又称西罗莫司（Sirolimus），1975 年第一次从南太平洋复活岛的土壤中分离，由链霉菌属微生物产生，为一种大环内酯类化合物，具有抗真菌的作用。不久发现其具有免疫抑制的特性，被用作免疫抑制剂。19 世纪80年代，雷帕霉素被发现具有抗肿瘤活性，尽管其作用机制许多年后才被弄清楚。19 世纪90 年代，随着对雷帕霉素作用机制的研究和药物靶点的确定，mTOR 抑制剂的研究进展迅速并取得了很好的结果。
依维莫司（everolimus，figure1，RAD-001），是由瑞士诺华公司（Novartis）最先研制开发的一种mTOR抑制剂，为雷帕霉素的40-O-（2- 羟乙基）衍生物。2009年3月30日该药通过FDA 的快速审批，用于晚期肾癌患者的治疗；2010年4月被批准用于预防肾移植后器官排斥反应；2010年10月被批准用于伴有结节性硬化症（TS）的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）患者；2011 年5 月被批准用于不能外科切除的进展性或转移性胰腺神经内分泌瘤；2012 年7 月被批准与依西美坦联用，用于治疗激素受体阳性、HER2 受体阴性的绝经后晚期乳腺癌患者；2013年2 月被批准用于预防肝移植后的器官排斥反应。诺华公司所生产的依维莫司用于移植方面时，其产品商品名在美国称为Zortress，在欧洲和其他国家称为Certican；用于肿瘤治疗时，其产品名称为飞尼妥（Afinitor）。飞尼妥在2013 年6 月通过CFDA批准，用于治疗既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌患者。2013 年6 月诺华公司在北京召开新药上市会，宣布飞尼妥正式进入中国市场。
【结构】[5]
依维莫司分子式是C53H83NO14，分子量是958.2。结构式是：
【适应症】[4]
1. 晚期肾细胞癌(RCC)：适用于用舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。
2. 室管膜下巨细胞性星形细胞瘤：适用于有SEGA伴随结节性脑硬化(TS)需要治疗性干预但不是手术切除备选患者的治疗。
【规格】[4]
片剂：2.5 mg、5 mg、10 mg，白色至微黄色。
【用法用量】[4]
口服给予，每天相同时间1次， 应与一杯水被整片吞服，不应被咀嚼或压碎。对不能吞片患者，在饮用前立即将依维莫司片在一杯水中（含约30 mL）轻轻搅拌完全分散。杯子应用相同体积水冲洗并完全吞服冲洗水确保给予整体剂量。
1）晚期肾细胞癌：推荐剂量是10 mg，每天1次。
2）晚期肾细胞癌：严重或不能耐受不良反应可能需要暂时剂量减低和/或中断治疗。如需剂量减低，建议剂量是5 mg每天。
3）肝受损：对有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者，减低剂量至5 mg每天。未曾在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中评价AFINITOR和在这个患者群中不应使用。
【药理作用及作用机制】 [1]
磷脂酰肌醇-3- 羟激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）和Akt（蛋白激酶B）信号通路在信号传导上起着重要作用，可活化下游的激酶链。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin，mTOR）正是哺乳动物PI3K 通路的下游效应物，是一种丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，属于PI3K 相关激酶（PIKKs），它通过调节其他激酶，如40S 核糖体6 激酶（S6K）、细胞周期依赖蛋白激酶（CDPK）以及真核细胞翻译起始因子（4EB）的磷酸化，在蛋白翻译过程中起重要的调节作用，影响细胞的代谢、生长与增殖。依维莫司是一种mTOR 抑制剂，能与细胞内的FK506 结合蛋白-12（FK506 binding protein-12，FKBP-12）结合，形成抑制性复合物mTORC1，从而抑制mTOR 激酶激活，影响mTOR 对下游效应物的调节作用。此外，依维莫司还能抑制缺氧诱导因子（Hypoxia Inducible Factor，HIF）如HIF-1 和血管内皮生长因子的表达。因此，依维莫司通过阻断细胞中PI3K-Akt-mTOR 传导通路，实现了抑制肿瘤细胞生长、肿瘤细胞营养代谢及肿瘤血管生成的三重抗肿瘤作用。
【药代动力学】[4]
1. 吸收：在晚期实体瘤患者中，从5 mg至70 mg剂量范围口服给药后1至2小时达到峰依维莫司浓度。单次给药后，5 mg和10 mg间Cmax是剂量-正比例。剂量20 mg和更高， Cmax增加是小于剂量-正比例，然而AUC跨越5 mg至70 mg剂量范围显示剂量-正比例性。每天1次给药后2周内达到稳态。
2. 分布：依维莫司的血-血浆比例，跨越5至5000 ng/mL范围是浓度-依赖性为17%至73%。在癌症患者给予AFINITOR 10 mg/day，血浆约为观察的血浓度到20%，限制依维莫司的量。在健康受试者和中度肝损伤患者中血浆蛋白结合均为约74%，
3. 代谢：依维莫司是CYP3A4和PgP的一种底物。口服给药后，依维莫司是人血中的主要组分。在人血中已检测到依维莫司的6种主要代谢物，包括三个单羟基代谢物，2个水解开环产物，和1个依维莫司的磷脂酰胆碱结合物在毒性研究中所用的动物物种中也鉴定这些代谢物，并且显示活性比本身低约100-倍。在体外，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢和是CYP2D6底物右美沙芬混合抑制剂。口服剂量10 mg每天后平均稳态Cmax比在体外抑制作用的Ki-值低12-倍以上。所以，依维莫司不可能对CYP3A4和CYP2D6底物代谢影响。
4. 排泄：在癌症患者中未曾进行专门排泄研究。接受环孢霉素患者中给予3 mg单剂量放射性标记依维莫司后，从粪中回收80%的放射性，而在尿中排泄5%。尿或粪中未检测到母体物质。依维莫司平均消除半衰期约30小时。
【禁忌】[4]
对活性物质，对其它雷帕霉素衍生物，或对任何辅料超敏性。用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物曾观察到超敏性反应比阿姆纤维症状包括，单不限于，过敏，呼吸困难，脸红，胸痛，或胸血管水肿如气道或舌肿胀、有或无呼吸损伤。
【药物相互作用】[4]
1. CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制剂：避免使用CYP3A4的强抑制剂如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，奈法唑酮，沙奎那韦，泰利霉素，利托那韦，印地那韦，那非那韦，伏立康唑。
2. CYP3A4诱导剂：避免同时使用强CYP3A4诱导剂如，苯妥英，卡马西平，利福平，利福布汀，利福喷丁，苯巴比妥。如患者需要一种强CYP3A4诱导剂同时给药，考虑AFINITOR剂量从10 mg每天增加至20 mg每天，用5 mg增量。预计AFINITOR剂量调整至无诱导剂观察到的AUC范围。但是，没有接受强CYP3A4诱导剂患者中这种剂量调整的临床资料。如终止强诱导剂，剂量应恢复至开始用强CYP3A4诱导剂前所用剂量。
3. 已知葡萄柚汁和其它食物影响细胞色素P450和PgP活性可能增加依维莫司暴露治疗期间也应避免。
4. 圣约翰草可能不可预测地减低依维莫司暴露而应避免。
【合成】[5]
方法1：以二异丙基乙胺为碱，以雷帕霉素和2‑(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯为反应物，在一定的有机 溶剂中，按照下反应式所示的反应制备中间体(Everolimus‑med01)；该中间体Everolimus‑med01脱去硅醚保护即得到产品依维莫司：
方法2：一种依维莫司的合成方法，包括以下步骤：
1）以结构式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物为原料，与三氟甲磺酸酐反 应，将原料的42位羟基活化，分离得到中间体02(结构式 III)，见反应式；
2）中间体02(Everolimus‑med02)同结构式V的单保护的乙二醇反应， 分离得到中间体03(Everolimus‑med03，结构式IV)，见反应式；
3）中间体03(Everolimus‑med03)脱保护，得到产品依维莫司，见反应式：
【主要参考资料】
[1] 黄平, 丁惠萍, 任华益. mTOR 抑制剂依维莫司在肿瘤治疗中的临床应用[J]. 肿瘤药学, 2013, 3(6): 422-425.
[2] 依陈烨, 郑颖, 徐利锋. 依维莫司抗肾细胞癌研究进展[J]. 辽宁大学学报: 自然科学版, 2011 (1): 60-66.
[3] 叶荆, 王蓓, 陈建彬, 等. PI3K/Akt/mTOR 通路抑制剂依维莫司治疗晚期乳腺癌的研究进展[J]. 肿瘤, 2015, 35(2): 221-224.
[4] AFINITOR(依维莫司[everolimus])口服片使用说明书
[5] 蔡泽贵.一种依维莫司的合成方法. CN201110253059.8，申请日2011-08-30