159351-69-6 / 抗肾细胞癌药物依维莫司

诺华(Novartis)制药公司研发的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂依维莫司(everolimus，商品名:Afinitor)的片剂于2009年3月在美国上市，用于治疗那些使用常规抗癌药物(如舒尼替尼、索拉菲尼)而无效的晚期肾癌患者及伴有结节性硬化症(TS)的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)患者。目前，该药有2.5 mg和10 mg两种规格。晚期肾癌患者推荐剂量为10 mg·d^-1;SEGA患者的推荐剂量则根据体表面积而定，体表面积分别为0.5～1.2 m²、1.3～2.1 m²和2.2 m²以上时，剂量分别为2.5、5和7.5 mg·d^-1。

作用机制

mTOR是一种丝氨酸－苏氨酸激酶，依维莫司通过与细胞内蛋白FKBP－12的结合，形成抑制性复合物mTORC1，从而抑制mTOR激酶活性。此外，其还能降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核生物转录延伸因子4E－结合蛋白(4E－BP1)的活性，并能抑制低氧诱导因子(如HIF－1)的表达和降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达。体内外研究表明:依维莫司可降低细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。

药动学

晚期实体瘤患者口服5～70 mg依维莫司1～2 h后，体内血药浓度即达峰值。首剂服药剂量在5～10 mg时，Cmax呈剂量依赖性增加;首剂量超过20 mg时，Cmax随剂量增加的幅度有所降低。在服药量为5～70 mg剂量范围内，AUC也呈剂量依赖性方式增加。每日服药1次，于两周内即达稳态血药浓度。在5～5 000μg·L－1质量浓度范围内，本品的血液－血浆浓度比呈浓度依赖性增加，介于17%～73%。本品在健康受试者和有轻度肝损伤的患者体内的血浆蛋白结合率均约为74%。其在人体血液中有6种主要代谢产物，包括3种单羟基化产物、两种水解开环产物及一种磷脂酰胆碱共轭物，动物毒理实验中也检测到这些代谢物的产生，但活性很低(不到原药的1%)。服用环孢素的患者在接受单剂量放射性核素标记的依维莫司(3 mg)后，测得其粪便中的药物及代谢物的回收量达给药剂量的80%，仅有5%的原药经尿排泄。本品的平均消除半衰期约为30 h。

药物相互作用

依维莫司为CYP3A4的底物，也是多药外排泵P糖蛋白(PgP)的底物和中度抑制剂。在体内，其还是CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合性抑制剂。故本品与CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂同时使用时，血药浓度会增加;而与CYP 3A4诱导剂同时使用时，血药浓度则降低。在健康受试者中进行的试验表明:与本品单独治疗组相比，本品分别与酮康唑、红霉素、维拉帕米等CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂联用时，本品的Cmax分别增加3.9、2.0和2.3倍;AUC分别增加15、4.4和3.5倍。故本品应避免与CYP3A4强效抑制剂如酮康唑、依曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦等联用，慎与CYP3A4中度抑制剂如红霉素、维拉帕米、安普那韦、福沙那韦、阿瑞匹坦等联用，如无替代药品而必须使用时，则应降低本品剂量。与本品单独使用时相比，本品与CYP3A4的强效诱导剂利福平联用时，本品的AUC和Cmax分别降低63%和58%。故当必须与CYP3A4强效抑制剂，如苯妥英、卡马西泮、利福平、利福布丁、利福喷丁和苯巴比妥等联用时应增加本品的剂量。此外，葡萄、葡萄汁等其他食物因可抑制CYP450和PgP活性，故也应避免与本品同服;圣约翰草(贯叶连翘)可能降低本品疗效，故也应避免同时使用。

临床研究

在416名经舒尼替尼、索拉菲尼治疗无效的转移性肾癌患者中进行的一项国际多中心、随机、双盲试验考察了Afinitor(10 mg·d－1)的疗效。患者在服用Afinitor前根据情况可接受贝伐单抗、白介素2或干扰素－α治疗，根据预后评分1和初始抗癌治疗方案，将患者按2∶1比例随机分为Afinitor治疗组(n=277)和安慰剂组(n=139)。结果显示，本品治疗组患者的无进展生存期中位数显著大于安慰剂组(P＜0.000 1)，分别为4.9和1.9个月;两组的客观应答率分别为2%和0%;试验结束后有32%的患者死亡。本品最常见不良反应为口腔炎、感染、虚弱、乏力、咳嗽及腹泻。本品治疗组因急性呼吸衰竭、感染和急性肾衰而死亡的患者分别占0.7%、0.7%和0.4%，而安慰剂组未出现类似死亡病例;本品治疗组和安慰剂组因治疗相关性不良反应(主要为肺炎和呼吸困难)而中止治疗的患者分别占14%和3%。

在28名平均年龄为11岁的伴有结节性硬化症的SEGA患者中进行的一项开标记、单组试验评价了本品的安全性和有效性。入组前根据放射学证据判定患者SEGA的生长情况，其中有4名患者在接受本品治疗前因瘤体增大而接受手术切除。治疗天数中位数为24.4个月(4.7～37.4个月)。结果表明:治疗6个月后，共有9名患者最大病灶处的瘤体降低50%以上，且这些患者持续应答时间中位数为266天(97～946天)。上述9名患者中有7人在实验结束后瘤体仍持续降低，降低幅度达50%以上。治疗前接受手术切除的4名患者中有3人最大病灶处的瘤体也降低50%以上，另1人在治疗6个月时产生应答。治疗过程中无一患者出现新病灶。该试验中出现的最常见不良反应为口腔炎、上呼吸道感染、鼻窦炎、中耳炎和发热;此外，还出现1例惊厥(4级)。