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苄基溴化镁,英文名称:Benzylmagnesiumbromide,分子式:C7H7BrMg。分子量:195.3395,沸点:110.6ºC at 760mmHg ,闪点:10ºC , 蒸汽压:27.7mmHg at 25 ºC。
2,6-二甲基-2-庚醇(2,6-Dimethyl-2-heptanol)具有新鲜的铃兰花香和柑橘香调,可用于日化香精配方中。
制备2,6-二甲基-2-庚醇的主要方法有6-甲基-5-庚烯-2-酮与甲基氯化镁或甲基溴化镁或甲基碘化镁等几种甲基格氏试剂反应,并催化加氢;或用2-甲基-6-庚酮为原料进行格氏反应。卤代烃在无水乙醚或四氢呋喃中和金属镁作用生成烷基卤化镁RMgX,这种有机镁化合 物被称作格氏试剂(Grignard Reagent)。格氏试剂可以与醛、酮等化合物发生加成反应,经水解后生成醇,这类反应被称作格氏反应(Grignard Reaction)。
制备格氏试剂的关键在于开始的引发反应能否顺利进行。引发过程受许多因素影响,实验过程中由于卤代烃不够活泼、镁粉外层氧化物去除困难、试剂或装置中有微量的水等因素 通常会使引发反应受阻。如果引发不能顺利发生,将导致反应时间延长,产率降低,或者造 成反应开始阶段过量放热造成冲料或其它安全事故。保证格氏反应顺利引发的方法一般是采 用金属钠严格除去溶剂中微量的水、反应前所有容器装置需彻底干燥或采用适当的引发剂等,但应用到生产中,若用钠除去溶剂中微量的水则会加大反应成本,操作困难且具有一定的危 险性,故很少应用;生产中反应装置往往很大,死角较多,很难保证完全干燥。生产中制备格氏试剂应用最多的就是选用合适的一种或几种引发剂。引发剂的种类很多,常用的有碘、碘甲烷、溴乙烷、1,2-二溴乙烷等(J.Chem.Edu.,1987,64,179;J.Am.Chem.Soc., 1974,96(6),1775)。但是此类引发剂往往毒性较大,放大到生产中引发不明显或是引发时间过长。制备甲基氯化镁、甲基溴化镁的主要原料氯甲烷、溴甲烷在常温常压下均为气体,具有一定的毒性和危险性,用上述引发剂引发难以保证产品收率和操作安全性。
CN200710071157.3针对现有技术中不足,提出了一种新的技术方案,具体如下:
2,6-二甲基-2-庚醇的制备方法,它是用苄基氯化镁或苄基溴化镁作为引发剂来制备甲基 格氏试剂,然后与2-甲基-2-庚烯-6-酮进行格氏反应制得2,6-二甲基-5-庚烯-2-醇,再催化加氢得到2,6-二甲基-2-庚醇。
上述制备方法中所述的苄基氯化镁或苄基溴化镁引发剂是通过下述步骤制备的:
(1)把苄基氯或苄基溴和四氢呋喃混合,搅拌均匀待用;一般情况下,四氢呋喃的量多一些,则引发剂稳定、易保存,同时用于引发时用量相对增加。
(2)把镁粉、四氢呋喃、甲苯混合,搅拌均匀,缓慢升温至60℃,其中镁粉和苄基氯或 苄基溴投料的摩尔比例1∶0.95~1.05;作为优选,所述的镁粉和苄基氯或苄基溴投料的摩尔比例为1∶1。
(3)把步骤(1)中配制好的苄基氯或苄基溴、四氢呋喃混合溶液总量的2~10%往步骤 (2)配制的混合物中缓慢加入。作为优选,上述的作为引发剂的苄基氯或苄基溴、四氢呋喃 混合溶液的比例为4~7%。
(4)待步骤(3)中反应温度不再上升时,再把步骤(1)中配制好的剩余混合溶液继续 向步骤(3)的反应物中加入,加入时间控制在2~10h,温度控制在-10~60℃,可得所需引发剂。作为优选,温度控制为0~30℃,加入时间为6~10h,加入结束后再反应3h。这样可以有效保障反应的完全。
可比司他(cobicistat),由Gilead Science公司研制,是2012年8月27日美国FDA 批准上市的抗艾滋病新药四联复方制剂Stribild中的一种,2014年9月FDA其单方批准上市。可比司他是目前唯一获批的鸡尾酒疗法艾滋病药物增强剂,其本身无抗HIV活性,但可通过抑制人体内代谢物的主要酶-CYP3A来提高抗HIV药物的血药浓度,临床主要和埃替格韦联用。其结构式如下所示:
如下式所示:(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺是可比司他的关键中间体
CN201710823289.0克服了现有技术中可比司他中间体制备过程中需 要使用昂贵偶联试剂、反应条件苛刻、反应步骤冗长、收率不高等缺陷,而提供了可比司他中间体及其制备方法,本发明的可比司他关键中间体的制备方法条件温和、操作简单、成本低、不需要使用昂贵重金属催化剂、后处理简单,产物收率较高,化学纯度和光学纯度均很高,可顺利用于可比司他的合成,适合于工业化生产。
CN201710823289.0提供了一种可比司他中间体的制备方法,其包括以下步骤:
步骤(1):1,4-丁二醇选择性氧化生成1,4-丁二醛(化合物4);
步骤(2):在脱水剂的作用下,1,4-丁二醛(化合物4)与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应生成N,N’-二叔丁基亚磺酰基丁二亚胺(化合物5);
步骤(3):步骤(2)的化合物5与苄基溴化镁亲核加成得到(2R,5R)-N,N’-二叔丁基亚磺酰基-1,6-二苯基己二胺(化合物6);
步骤(4):步骤(3)所得化合物6水解得到(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺盐酸盐。
[1] CN200710071157.3 2,6-二甲基-2-庚醇的制备方法
[2] CN201710823289.0 可比司他中间体及其制备方法