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在有机物分子上引入氟原子能显著改善其物理和化学性质，推动了含氟药物的迅速发展。开发方便的合成含氟芳香和杂环类化合物的方法，能促进该类化合物在农药和医药领域的广泛应用。含吡啶杂环化合物因在生物体内具有较强的生理活性而受到广泛关注，已成功开发出许多商品，如吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺等。氟啶虫酰胺是含三氟甲基的烟酰胺类化合物，是一种高效杀虫剂，4-三氟甲基烟酸是氟啶虫酰胺的关键中间体，氟啶虫酰胺合成工艺的难点就在于中间体4-三氟甲基烟酸的合成，然而4-三氟甲基烟酸的合成却面对极大挑战，从而限制了氟啶虫酰胺的推广使用。
目前，4-三氟甲基烟酸的合成路线主要有以下几条：
(1)由含三氟甲基吡啶类化合物在LDA等强碱存在下与CO2反应再酸化制备，但该法原料昂贵，产率低且需要严格无水条件，很难实现工业化生产。
(2)以三氟乙酰氯或三氟乙酸酐与乙烯基乙醚反应，然后氨化，再与3-甲氧基丙烯酸甲酯反应，最后成环水解得到目标产物。三氟乙酰氯是有毒的强刺激性气体，操作不便，且原料价格昂贵，产率低，应用于工艺放大生产的价值不大。
(3)以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料，经环合、氯化、氰基水解、催化氢解4步反应制备4-三氟甲基烟酸，目前该路线尚不成熟，氯化时产率低，催化氢解时氰基容易被还原，吡啶环容易被部分还原。对方法(3)进行改进，以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料，经环合、氯化，然后水解成酰胺，再催化氢解，最后水解得到4-三氟甲基烟酸，该路线虽然可以避免氰基被还原，但是步骤增多了，氯化时产率低。
1）2，6-二羟基-4-三氟甲基烟腈(Ⅲ)的合成
称取71g(0.3857mol)三氟乙酰乙酸乙酯(Ⅰ)，32.4g(0.3853mol)氰基乙酰胺(Ⅱ)于250mL三口圆底烧瓶中，加入120mL甲醇，加热至回流，固体逐渐溶解最终变为黄色澄清溶液。此时，缓慢滴加氢氧化钾21.6g(0.3857mol氢氧化钾溶于50mL甲醇中)，滴毕后大约2h有大量浅黄色固体析出，TLC跟踪反应进程，继续反应1h反应结束。将反应液冷藏过夜，抽滤得到浅黄色固体，将固体转移到烧杯中，加入200mL水，加热并搅拌使其溶解后，滴加盐酸至pH=2～3，析出大量白色固体，抽滤、烘干得到化合物(Ⅲ)56.1g，产率71.3%。
2）2，6-二氯-4-三氟甲基烟腈(Ⅳ)的合成
在一个带有氯化钙干燥管的250mL单口烧中加入40g(0.1961mol)2，6-二羟基-4-三氟甲基烟腈(Ⅲ)，21.4g(0.1953mol)四甲基氯化铵和40g(0.3953mol)三乙胺，缓慢加入100mL三氯氧磷，搅拌，升温至回流，固体全部溶解，溶液呈黄褐色。TLC跟踪反应进程，反应8h结束。反应液冷却后，缓慢地倒入适量的冰水混合物中，有大量棕色固体析出，抽滤、烘干得棕色固体38.2g，产率80.8%。熔点38～40℃；1HNMＲ(CDCl3，500MHz)，δ：7.69(s，1H，Ar—H)。
3）2，6-二氯-4-三氟甲基烟酸(Ⅴ)的合成
在一个装有温度计的100mL三口烧瓶中加入60mL浓硫酸，放置于冰浴中冷却，搅拌下缓慢加入15mL浓硝酸并维持内部温度低于10℃，然后升温至70℃，缓慢加入20g(0.0830mol)2，6-二氯-4-三氟甲基烟腈(Ⅳ)，加完后继续升温至反应液温度达到100℃。TLC跟踪反应，2h后反应结束，冷却反应液，缓慢倒入适量的冰水混合物中并不断搅拌，析出大量白色固体，抽滤、干燥得白色固体20.0g，产率92.7%。
4）4-三氟甲基烟酸(Ⅵ)的合成
在100mL三口烧瓶中依次加入5g(0.0192mol)2，6-二氯-4-三氟甲基烟酸(Ⅴ)，0.3g10%Pd/C(含水量63.45%)，5.25g(0.0389mol)CH3COONa·3H2O和20mL乙醇，搅拌溶解以后，氮气置换3次排出空气，氢气置换2次后，于氢气气氛下室温搅拌反应8h直至无氢气吸收结束反应，抽滤回收钯碳，用乙醇洗涤滤饼3次，将滤液旋蒸除去溶剂，向得到的固体中加入20mL水，充分振荡使其溶解，加入盐酸调节pH=2～3，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到淡黄色固体3.3g，产率90.4%。
[1]4-三氟甲基烟酸的合成工艺
[2]4-三氟甲基烟酸的合成