154235-83-3/安帕来斯的制备

背景及概述

喹喔啉一种含氮苯并杂环化合物，具有许多生物活性，如抗癌、抗菌、抗感染、抗HIV等活性。喹喔啉及其衍生物是重要的化学工业中间体，在喹喔啉衍生物在医药、农药、染料、材料等方面有着广泛的应用。某些功能的喹喔啉衍生物可作为有机半导体和化学开关等。安帕来斯中文别名：6-1-(喹喔啉基-6-羰基)-哌啶，英文名称：Piperidin-1-yl(quinoxalin-6-yl)methanone，CAS号：154235-83-3，分子式：C14H15N3O，分子量：241.288，为黄褐色固体，密度：1.236 g/cm3，沸点：433.1ºC at 760 mmHg，熔点：88-90ºC。是典型的喹喔啉衍生物，广泛用于医药、化学中间体的合成。

制备

喹喔啉衍生物有好多种合成方法。其中，α-羟基酮与芳香 1,2-二胺的氧化-缩合是最常用的方法。文献已报道的反应体系包括：HgI 2 /EtOH；Ru/C/Cyclodextrin；KMnO 4 /CuSO 4 /EtOH/；I 2 /DMSO；Ga(ClO 4 ) 3 /EtOH等等。这些方法虽然都取得了一定的进展，但有的试剂毒性大，价格贵、有的反应时间较长等，因此发展一种简单方便高效的合成方法是很有必要的。

目前绿色有机合成化学已越来越引起人们的重视，正成为现代化学的一个重要研究内容。其中寻找环境友好的反应介质是绿色化学研究的一个重要课题。低分子量聚乙二醇(PEG，HO-(CH 2 CH 2 O)n-H)以其热稳定性高，难挥发，不易燃，廉价，可生物降解等优点被广泛用作环保型溶剂和相转移催化剂，并且大量应用到有机合成中。“一锅法”由于不需要对中间产物进行分离，这种方法极大提高原子的利用率，是当今非常具有前景的有机合成方法。此外，由于硝酸铁在有机合成中可作为优良氧化剂和催化剂，并且来源丰富，价格便宜，对环境污染小。我们实验室前期报道了Fe(NO 3 ) 3 ·9H 2 O/AcOH-PEG400可以简单方便高效完成醇酮合成，与邻苯二胺可以进一步缩合得到喹喔啉[1]。安帕来斯的制备反应式如下图：

图1 安帕来斯的制备反应式

实验操作

称取乙二醇(0.106 g，0.5 mmol)和4-氯邻苯二胺(0.108 g，1.0 mmol)加入到 50 mL 的圆底烧瓶中，再量取 PEG-400 2.0 mL，最后称取硝酸铁(0.040 g，0.1 mmol)，在 110℃的油浴搅拌条件下进行反应(反应进程用 TLC 跟踪，展开剂为 V 二氯甲烷 ∶V 石油醚 =1∶1)。反应结束后待冷却至室温，然后加入水和乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产品。柱层析即得相应的产物 0.138 g，产率为 98 %。

结果与讨论

随着硝酸铁用量的增加，合成喹喔啉反应所用的时间在减少。当用量增加到 20 %后，继续增加硝酸铁用量时间变化并不明显，而产率却在逐渐降低。因此选硝酸铁的最佳用量为 20 mol%。进一步的温度改变，发现温度对反应时间的影响是非常大的。温度升高，反应时间迅速地减少。温度逐渐升高到 110 ℃时，合成喹喔啉的产率在不断的增加，继续升高温度，虽然反应时间继续减少，但合成喹喔啉的产率却在下降。因此选择 110 ℃作为此反应的最佳温度。然后对溶剂的探究只做了常见一些沸点在 110 ℃以上的溶剂。通过对溶剂的实验，我们发现用 DMF和 DMSO 作为溶剂的效果一般，而所有 PEG 的效果均比 DMSO和 DMF 要好得多，产率均在 84%以上。其中 PEG-400 作溶剂时，合成喹喔啉的产率是最高的，且用时也较短，因此选择用 PEG-400作为此反应的最佳溶剂。最后，做了各种铁盐的实验。除硝酸铁以外的铁盐及铁的氧化物催化氧化时，反应所需时间长。值得注意的是，用 Fe(PO4 ) 3 5H2O 和 Fe3O4 反应产率可以达到 90 %，但时间相对较长。因此我们选择硝酸铁。硝酸铁在此反应中之表现出较高反应活性，可能是因为在三价铁和硝酸根共同作用下的结果。

参考文献

[1] Nagata Y，Nishikawa T，Suginome M．Chirality-Switchable Circularly Polarized Luminescence in Solution Based On the Solvent-Dependent Helix Inversion of Poly(Quinoxaline-2,3-Diyl)s[J]．Chem Commun，2014，50(69)：9951-9953．