154127-42-1 / (S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺1,1-二氧化物的制备方法

背景及概述^[1]

(S)-3,4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺1,1-二氧化物是布林唑胺的中间体。布林唑胺[(4R)‑4‑(乙氨基)‑3，4‑二氢‑2‑(3‑甲氧基丙基)‑2H‑噻吩并[3，2‑e]‑1，2‑噻嗪‑6‑磺酰胺‑1，1‑二氧化物]是可用于治疗青光眼的碳酸酐酶抑制剂。

制备^[1]

步骤(a)：钠盐(II)的制备

将3‑乙酰基‑2，5‑二氯噻吩(I)(500g，2.56mol)悬浮于乙醇(2.50L)中。在25‑30℃缓慢地加入亚硫酸钠溶液(5.0L，12.8mol)，并在100‑110℃加热至回流16h。通过HPLC，监测反应结束[(3‑乙酰基‑2，5‑二氯噻吩的HPLC限度：NMT(不超过)1.0％)；观察值：0.1％的3‑乙酰基‑2，5‑二氯噻吩]。

将反应混合物冷却至25‑30℃，过滤，并用无水甲醇(1.0L)洗涤。将得到的残余物放在一边，并在减压下浓缩滤液。将得到的粗产物悬浮于甲醇(5体积)中，搅拌1.0h，过滤，并用无水甲醇(1体积)洗涤。在减压下浓缩滤液，在真空下在60‑65℃干燥，直到得到恒重。化合物(II)的产率：640g(95.5％)

步骤(b)：N‑取代的磺酰胺(III)的制备

向在10‑20℃搅拌的化合物(II)(640g，2.44mol)在二氯甲烷(6.50L；含水量不超过0.5％)中的悬浮液中，在1‑2h的时间段内缓慢地逐滴加入五氯化磷溶液(PCl5)(7.20摩尔，1.575kg在12.80L二氯甲烷中)，并在N2气氛下在10‑20℃搅拌4.0‑5.0h。通过HPLC分析，监测反应结束[钠盐的HPLC限度：不超过1.0％]。

冷却反应混合物，过滤，并用饱和碳酸氢钠溶液(5.0L)淬灭滤液(以去除多余的PCl5痕迹，直到水层pH是7)。洗涤滤液，分离，经硫酸钠干燥，并过滤。在5‑10℃搅拌滤液，然后缓慢地加入甲氧基丙胺(435g，4.88mol)，并在5‑10℃搅拌2h。通过HPLC，监测反应结束[(3‑乙酰基‑5‑氯噻吩‑2‑磺酰氯的HPLC限度：不超过1.0％；观察值：0.10％的3‑乙酰基‑5‑氯噻吩‑2‑磺酰氯]。在连续搅拌下，用净化水(6x1.0体积)洗涤反应混合物。在用水洗涤2次(2x1.0体积)以后，用三乙胺调节溶液的pH至pH8。在pH8，进行剩余的水洗涤(4x1.0体积)。

分离有机层，经硫酸钠干燥，并彻底蒸馏出。用叔丁基甲基醚(3x1.0体积)、随后用己烷(3x1.0体积)洗涤得到的产物，并在35‑40℃干燥，直到得到恒重。化合物(III)的产率：400g(52.6％)

步骤(c)：受保护的N‑取代的磺酰胺(IV)的制备

向在25‑30℃的化合物(III)(400g，1.285mol)在干燥的甲苯(20体积)中的悬浮液中，加入乙二醇(360ml，6.425mol)和对甲苯‑磺酸(120.0g，0.642mol)。在75‑80℃搅拌反应混合物10.0‑12.0h。通过HPLC，监测反应结束[(N‑取代的磺酰胺的HPLC限度：不超过1.0％；流动相为乙酸乙酯∶己烷，1∶9)]。

将反应混合物冷却至25‑30℃，分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(2x2.0L)和冷水(2x2.0L)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下彻底蒸馏。得到的粗产物是淡黄色的浆料(syrup)状液体。化合物(IV)的产率：373g(81.7％)

步骤(d)(i)：受保护的5‑磺酰胺(V)的制备

在氮下，将化合物(IV)(373g，1.046mol)在无水四氢呋喃(THF)(15体积)中的溶液冷却至‑70℃。在2.5h内，逐滴加入正丁基锂(1.28L，1.404摩尔，2.5M溶液)，同时保持温度低于‑70℃。使反应混合物在‑70℃以下维持1.5‑2.0h，然后将二氧化硫(SO2)导入反应混合物中，直到淬入水中的等分部分表现出pH4.0。使混合物在25‑30℃温热15小时，然后浓缩。

将残余物溶解于水(2.5体积)中，并将溶液一次性地加入预冷的三水合醋酸钠(1.175Kg，6.265mol)和羟胺‑O‑磺酸(615g，4.202mol)在水(3.0体积)中的溶液中，造成温度升高至25℃。在25‑30℃搅拌15小时后，用碳酸氢钠中和溶液，然后用50％氢氧化钠溶液碱化，直到达到pH9.0。用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。在减压下，在50℃以下，彻底蒸馏有机层。得到的粗产物是淡黄色的半固体。化合物(V)的产率：280g(66.6％)

步骤(d)(ii)：去保护的5‑磺酰胺(Va)的制备

向化合物(V)(280g，0.700摩尔)在乙腈(5体积)中的溶液中，加入2NHCl(5体积)。在75‑80℃回流混合物4.0h。通过TLC[TLC流动相乙酸乙酯∶己烷，1∶1]，监测反应。

反应后，在真空下彻底去除乙腈，并用饱和碳酸氢钠溶液碱化反应混合物至pH8.0。用乙酸乙酯(3x3.0体积)萃取水层，经硫酸钠干燥，并过滤。在减压下，在50℃以下，彻底蒸馏有机层。得到的粗产物是淡黄色的浆料状液体。化合物(Va)的产率：210g(84.2％)

步骤(e)：溴代化合物(VI)的制备

将化合物(Va)(210g，0.588摩尔)悬浮于乙酸乙酯(10体积)中，并搅拌。在30分钟内，将淡黄色悬浮液冷却至0‑5℃，并一次性地加入过溴溴化吡啶(188g，0.588mol)。向上面的悬浮液中，通过加料漏斗，经15‑25分钟加入硫酸(0.5体积)，造成温度升高至5℃。加入硫酸以后，使反应混合物逐渐达到25‑30℃，并在该温度搅拌1小时。通过TLC[流动相乙酸乙酯∶己烷，3∶7]，监测反应。

反应结束后，将冰冷却的水加入反应混合物中。分离有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中去除溶剂(低于50℃)，得到粗产物，为黄色浆料。化合物(VI)的产率：210g(82.00％)

步骤(f)：环化产物(VII)的制备

使用手性还原剂诸如(+)‑二‑3‑蒎基硼烷(DIPCI)，可以进行化合物(VI)的环化，以便通过立体选择性的还原，得到化合物(VII)的希望的异构体。

将化合物(VI)(210g，0.484摩尔)悬浮于叔丁基甲基醚(15体积)中，并在氮气氛下搅拌。将搅拌的悬浮液冷却至‑40℃，并通过插管，经30分钟的时段，加入(+)‑二‑3‑蒎基硼烷(DIPCI)(762g(60‑65％在己烷中的溶液)，1.063摩尔)。观察到温度的升高(高达‑30℃)。将反应混合物在‑25至‑20℃维持3.0‑4.0h，并通过TLC[流动相乙酸乙酯∶己烷，3∶7]进行监测。

还原结束后，在15‑20分钟的时段内，从加料漏斗加入1M氢氧化钠水溶液(20体积)，并将反应混合物在25‑30℃搅拌过夜，通过TLC[流动相乙酸乙酯∶己烷，1∶1]监测结束。结束后，分离水相和有机相，并用叔丁基甲基醚(4.0体积)萃取水相，使用5N盐酸溶液酸化至pH1，并用乙酸乙酯(3x6.0体积)萃取。用饱和的盐水溶液(2x2.5体积)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥，并过滤。在减压下彻底蒸馏有机层(低于50℃)。得到的粗产物为淡黄色的浆料剂。化合物(VII)的产率：112g(65.2％)

参考文献

[1][中国发明]CN201080018309.3制备布林唑胺的方法