154093-72-8 / 8-羟基-6-氟加替沙星的制备方法

背景及概述^[1]

加替沙星抗菌谱广。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、分枝杆菌、厌氧菌、支原体、衣原体等都有抗菌活性，尤以对革兰阳性菌活性较强。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌等的抗菌活性是氧氟沙星的2～8倍，MIC90值为0.2～1.56mg/L；对铜绿假单胞菌和肠杆菌属细菌作用略逊于环丙沙星；对痤疮短棒杆菌、消化链球菌和脆弱类杆菌的MIC90为0.78mg/L；对大多数呼吸道致病菌(包括对青霉素、环丙沙星耐药的菌株)都有较强的活性。口服生物利用度为96%，不受进食影响。t1/2β为8～10小时，适用于社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重、急性鼻窦炎、泌尿生殖系统及皮肤等的敏感菌感染。8-羟基-6-氟加替沙星为加替沙星衍生物，适用于治疗由三日疟原虫(Plasmodiummalaria)、恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、弓形虫(Toxoplasmagondii)、卡氏肺囊虫(Pneumocystiscarinii)、布氏锥虫(Trypanosomabrucei)及利什曼原虫(Leishmaniaspp.)所致的原虫感染。

制备^[1]

8-羟基-6-氟加替沙星制备如下：

1）1-异丙基-6，7-二氟-8-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸：

将48％aq.HBr(35ml)添加至1-异丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(9.34g)于AcOH(30ml)中的溶液中。将橙色溶液在110℃下搅拌24h。将其倾入水(200ml)中且过滤灰白色沉淀物。收集晶体且在真空中干燥以得到6.37g(79％产率)米色固体。

2）1-异丙基-6，7-二氟-8-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸（8-羟基-6-氟加替沙星）：

将氯三甲基硅烷(30ml)添加至中间体3.i(6.26g)于DCM(55ml)及EtOH(55ml)中的悬浮液中。将反应混合物在60℃下搅拌6天且过后在减压下浓缩。将残余物溶解于水(100ml)中、在室温下搅拌且过滤。将晶体用乙醚(4×25ml)洗涤，收集且在真空中干燥以得到6.21g(90％产率)褐色固体。用氢氧化锂单水合物(0.17mg)及水(1.5ml)处理中间体于二噁烷(10ml)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌1天。在减压下移除有机溶剂且以水(2ml)稀释含水残余物且以1NHCl将其酸化至pH2。由过滤收集所得固体且在HV下干燥以得到0.84g无色固体8-羟基-6-氟加替沙星。

主要参考资料

[1] CN200780043620.14-(2-氧基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基衍生物抗菌剂