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【背景及概述】【1】【2】
厄他培南是碳青霉烯类抗菌药物，碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。
对新型碳青霉烯类抗生素的开发主要从以下几方面进行：第一开发高效肾脱氢肽酶（DHP-1）抑制剂与有效活性药物联用，避免药物受DHP-1的降解而产生肾毒性；第二是对亚胺培南进行结构改造，使之对DHP-1稳定，而取消酶抑制剂单独使用；第三是增强抗铜绿假单孢菌的活性；第四开发口服品种，如英国葛兰素公司开发的GV118819为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。
已经上市或正在开发的碳青霉烯类抗生素类药主要有以下七种。（1）美罗培南：用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染：肺炎（包括院内获得性肺炎）、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎和盆腔炎）、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症。（2）亚胺培南: 适用于治疗由敏感的需氧菌/厌氧菌株所引起的混合感染。这些混合感染主要与粪便、阴道、皮肤及口腔的菌株污染有关。脆弱拟杆菌是这些混合感染中最常见的厌氧菌，它们通常对氨基糖甙类、头孢菌素类和青霉素类抗生素耐药。（3） 帕尼培南:适用于敏感细菌所致的严重感染：败血症、感染性心内膜炎、下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、细菌性脑膜炎、皮肤软组织适应症，及妇产科感染。(4) 法罗培南: 适用于泌尿系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、睾丸炎；呼吸系统感染：咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺脓肿（肺脓疡病）；子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎；浅表性皮肤感染症、深层皮肤感染症，痤疮（伴有化脓性炎症）；淋巴管炎、淋巴结炎、乳腺炎、肛周脓肿、外伤、烫伤和手术创伤等继发性感染；泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎、角膜炎（含角膜溃疡）；外耳炎、中耳炎、鼻窦炎；牙周组织炎、牙周炎、颚炎。（5）比阿培南：适用于肾炎、肺炎、败血症、膀胱炎、肾盂肾炎、附件炎、腹膜炎、脓肿。（6）多尼培南：多尼培南对临床分离的常见妇科及产科感染细菌有很好的抗菌作用，MIC50和MIC90分别为0.25和1mg/ml，对这些细菌子宫感染的大鼠具有良好的治疗作用，提示多尼培南应用于临床妇科及产科的前景。（7）厄他培南：厄他培南在临床上主要用于除非发酵菌之外的各种敏感细菌引起的复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和皮下组织感染、社区获得性肺炎、复杂性尿路感染及急性盆腔感染(包括产后子宫内膜炎、流产相关感染和妇产科术后感染)。
随着碳青霉烯类药物在临床的应用愈趋广泛，安全性越来越受到人们的重视和关注。2007-2012年中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台公开发表的碳青霉烯类抗菌药物不良压应(ADR)的文献，共119例患者，涉及的碳青霉类药物主要有亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南、Ef阿培南3种，发现主要的ADR累及神经系统及消科系统，百分比分别为52.9%. 30.2%。因此，在应用碳青霉烯类药物时应考虑患者个体情沉，合并有精神系统方面疾病的患者，应用碳青霉烯类药物应慎重，需重点监护患者用药后有无神经系统毒性反应。
2017年国内重点城市样本公立医院厄他培南用药金额为4973万元，增长率高达14.60%，成为培南类高速增长的药物。厄他培南分子式为C22H24N3O7SNa ，分子量为497.50，是新型碳青霉烯类抗菌药物，作为广谱抗细菌药物对革兰阳性菌、革兰阴性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好的抗菌活性。同时是是一种抗菌谱广、抗菌作用强的培南类药物。具有对肾脱氢肽酶稳定、耐药选择性低、临床治疗效果好、耐受性好、药动学参数优良、不良反应少和半衰期长等特点，通过与青霉素结合蛋白结合，干扰细菌细胞壁的合成，导致细菌生长繁殖受抑制，在治疗社区获得性肺炎、复杂肠道感染以及骨盆、尿道和其他感染中发挥了重要作用。
【厄他培南的抗菌特性】【4】
该品对甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌、肠杆菌科细菌具有高度抗菌活性;嗜血杆菌属、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟球菌等对该品高度敏感,但对甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌对该品耐药。该品对大多数青霉素酶、头孢菌素酶和β-内酰胺酶稳定,但可被金属酶水解,对DHP-I稳定,不需与西司他丁等联合应用。同时,通过临床试验发现其具有相当好的作用特性:
① 疗效确切。广谱抗菌活性,覆盖常见的革兰阳性、革兰阴性菌,即使对产ESBLs酶的肠杆菌和厌氧菌也敏感,尤其适合老年人社区获得性肺炎的治疗。
② 快速杀菌,可快速,低耐药筛选。
③ 治疗后不易增加耐药菌的产生,保证了后续治疗并防止整体病房耐药菌的传播,应用简便安全。
④ 每R—次用药,患者依从性高。
⑤ 覆盖厌氧菌,怀疑合并厌氧菌感染时,无需联合甲硝唑。
【厄他培南的药代动力学】【4】
静脉注射该品O.Sg,1g和2g后30min内达血药浓度峰值(Cmax，分别为71. 3mg/L, 137.Omg/L和255.9mg/L。肌注该品1g后生物利用度约为90%，达峰时为2.3h, Cmax为67mg/L 。该品的血浆蛋白结合率为92%-95%，浓度低时蛋白结合率较高。主要经肾脏排出，其血浆半衰期为4.3 -4.6h。静脉注射应用同位素标一记的该品1g后，尿液和胆汁中药物排除率分别为80%和10%，尿液中药物原形和代谢产物各占40%。
【应用】【3】
适用于治疗患者由下述细菌的敏感菌株引起的下列中度至重度感染。
（1）继发性腹腔感染：由大肠埃希菌、梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、消化链球菌属、脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌或单形拟杆菌引起者。
（2）复杂性皮肤及附属器感染：由金黄色葡萄球菌（仅指对甲氧西林敏感菌株）化脓性链球菌、大肠埃希菌、消化链球菌属引起者。
（3）社区获得性肺炎：由肺炎链球菌（仅指对青霉素敏感的菌株，包括合并菌血症的病例）、流感嗜血杆菌（仅指-内酰胺酶阴性菌株）或卡他莫拉球菌引起者。
（4）复杂性尿道感染，包括肾盂肾炎：由大肠埃希菌或肺炎克雷白氏杆菌引起者。
（5）急性盆腔感染，包括产后子宫内膜炎、流产感染和妇产科术后感染：由无乳链球菌、大肠埃希菌、脆弱拟杆菌、不解糖卟啉单胞菌、消化链球菌属或双路普雷沃氏菌属引起者。
（6）菌血症。
研究表示治疗复杂性尿路感染方面，厄他培南的治疗有效率高于头孢曲松，而治疗费用更低。
【不良反应】
使用该药品后,根据不同的人群,可能存在以下不良反应:腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应,静脉炎,头痛以及女性阴道炎等。丙酸氨基转移天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和肌酐等升高。应用该品后患者癫痫发生率为0.5%。同时厄他培南可导致严重中枢神经系统不良反应,当患者合并有中枢神经系统不良反应高危因素时,医务人员应避免使用厄他培南或密切监测患者的不良反应,必要时予以停药与对症治疗。对于肾功能不全患者,临床药师应该格外关注药物剂量调整和相关不良反应,从而有效减少其给患者带来的危害。
【厄他培南的构效关系】【4】
比较厄他培南与其它培南类抗生素的结构，可发现其存在一个明显的特点，即厄他培南在C-2位上存在一苯甲酸基团，同时其侧链也存在其不同的结构式，针对其独有的结构，将其构效关系简单介绍如下。该抗生素具有广谱、抗菌活性强的特点，同时也具有较好的化学和生物代谢稳定性。通过对其结构进行研究，已有许多学者分别对其卜日甲基部分、β-内酞胺酶和碳青霉烯的相互作用以及C-2位上的取代基进行了相应的研究。研究发现，C-1位上的甲基对DHP-1酶具有较强的抵抗力，克服了某些抗生素需与抗DHP-1酶的药物联用的缺陷，同时也制得了不少该类型的抗生素，如S-4661，BO-2727等。
对于β-内酞胺酶和碳青霉烯的相互作用表现出的构效关系可得知，甲基对类似于青霉素酶等的抑制活性并不明显;由于它能改变物质间结合的亲和力，所以它对碳青霉烯水解酶可产生较大的影响，通过与C-2位上侧链共同作用，故增加了其对水解酶的亲和力。从结构的稳定性来说，C-6上的轻乙基反式稳定高于顺式，但反式结构对青霉素酶等水解酶不起作用，从而使得碳青霉烯能与该类水解酶能很紧密的作用。
从众多文献中可看出，C-2位是该类抗生素结构转换或修饰的关键改造部位。C-2上的硫对铜绿杆菌具有较好的抗菌活性，如硫霉素。但该含硫基团2-位上的氨基部分具有较强的碱性，使得β-内酞胺环开环的重要原因，所以，硫霉素由于其不稳定而最终不是很受人们欢迎。因此降低该类基团的碱性有利于提高化合物的稳定性，同时，2位上氨基存在一定的副作用，如神经系统副作用和肾毒性等。厄他培南的研制成功，着实降低了其氨基的碱性，克服这一系列的不足。同时，厄他培南的C-2侧链上连有苯甲酸基团，从苯甲酸基团的性质可看出，它不仅能降低氨基部分的碱性，同时也提高了分子间的亲油性，它吸引电子能力较强，负责传递该分子的负电荷(生理PH下轻梭的电离作用)，从而使得它具有很广泛的蛋白质结合作用并且延长了该药物的半衰期。
【制备】【4】
以4-AA为原料,经过类reformatsky反应、水解反应、叠氮化反应、迪克曼缩合反应、加氢脱保护基反应等一系列反应,得到厄他培南产品。所有过程分为两部分来完成,第一部分:1-0甲基碳青霉烯类抗生素母核MAP的合成;第二部分:MAP与侧链为原料合成厄他培南。
一、MAP的合成
二、MAP-厄他培南的合成
该路线是MAP与侧链在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂,在四甲基胍的作用下于低温进行缩合反应,滴加适量的碳酸氢钠溶液,得到带保护基基的厄他培南钠,然后在水与DMF的混合溶剂下进行加氢脱保护基反应,滴加适量的乙醇-乙酸的混合溶液,得到厄他培南产品。
【参考文献】
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