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病毒感染可引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。在临床流行性传染病中，约6小65%是由病毒引起的，其中发病率高、危害性大的疾病有病毒性肝炎、感冒、流感、麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎、流行性出血热、单纯疙疹以及死亡率极高的艾滋病等；此外，病毒与肿瘤、某些心脏病及先天性畸形也有一定的关系。近年来，由于艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等病毒性疾病在全球的广泛传播，各国加快了对抗病毒药物的研究。
从分子生物学水平上，根据病毒增殖、复制的不同环节，选择药物攻击的不同靶位，研制出不少对宿主细胞毒性较低的抗病毒药物。但就目前的抗病毒药物的品种结构而言，可供临床使用的药物比较有限，远不能满足预防和治疗的需要。寻找新的有效的抗病毒药，特别是对病毒具有高度选择性、而对宿主细胞无害的药物仍是当前迫切而重要的任务。
普来可那利(Pleeonaril)，对能引起人体多种疾病如脑膜炎、脑炎、高热、呼吸道疾病的小RNA病毒具有较强的抗病毒活性，主要用于治疗小RNA病毒引起的呼吸道感染和脑膜炎。它是在传统的药物化学基础上，经合理药物设计、X一射线晶体衍射和计算机模拟技术开发成功的，1994年合成并进行I期临床试验，后来获得许可，进一步开发研究。
目前市场上尚无任何抗病毒化合物被许可用于小RNA病毒感染的治疗。lPeeoniarl以其良好的药代动力学特征、广谱的抗病毒作用、广泛的临床适应症以及良好的耐受性和轻微的副作用，很有希望成为临床上使用的优良的抗小RNA病毒药物。
普来可那利(pleconaril)是由美国Viro Pharma与Aventis Pharmaceuticals 公司共同开发的抗鼻病毒和肠病毒的药物。普来可那利与病毒衣壳的疏水腔结合，诱导其构象发生改变，阻断病毒脱壳。该药物口服生物利用度较高，且在鼻分泌物和中枢神经系统中达到的药物浓度要比血浆中浓度高出数倍，这一特征对于靶向性抗病毒药物治疗较为理想。
临床研究表明，对患鼻病毒呼吸道感染的成人及患肠病毒脑膜炎的儿童和成人而言，普来可那利不仅能缓解症状，缩短持续时间，而且有很好的安全性。因此，其作为鼻病毒和肠病毒感染的治疗药物具有很好的开发前景。
普来可那利(通过干扰小RNA病毒衣壳的蛋白质功能发挥抗病毒作用的，衣壳由60个包含病毒蛋白VPI、VPZ、VP3、VP4复制信息的亚单位组成，在衣壳上存在一个疏水性“峡谷”，是与宿主细胞受体结合的部位。本品可提供最适合的“兜”而嵌入小RNA病毒的“峡谷”中，与壳体结合，改变“峡谷”的构象和结合点，使衣壳僵化，阻止病毒吸附宿主细胞和病毒RNA脱壳，干扰病毒复制周期，从而抑制或杀灭病毒。
普来可那利对小RNA病毒特别是肠病毒和鼻病毒具有较强的广谱抗病毒活性。体外实验表明本品对肠病毒中的埃可病毒、柯萨奇病毒的MIC50、MIC90分别为10ng/ml与l00ng/ml，显示出极强的抗病毒作用；同时，研究结果表明，本品对不同地区来源和时间跨度为20年的病毒分离株均具有强效。
普来可那利口服吸收良好，生物利用度可达到70%，食物尤其脂肪性食物可以提高其生物利用度；体内分布广，中枢神经系统、肝脏和鼻上皮组织的血药浓度为血浆浓度的数倍以上；药代动力学特征为一级动力学两室开放模型，Cmax和AUC与剂量呈相关性。该药稳定性良好，在体内极少被代谢，仅有2种代谢物，约占药剂量的4%，约80%的原形药物经粪便排出，其余20%经尿排泄。
方法1：以3，5-二甲基异唑为原料，与环氧乙烷反应得3-(3-甲基异唑-5-基)丙醇(2 )，再将羟基氯化得3-(3-甲基异唑-5-基)氯丙烷(3 )；再用氰化亚铜对2，6-二甲基对溴苯酚的溴进行氰基取代得3，5-二甲基对羟基苯腈(5 )，5 与化合物3 反应得3，5-二甲基-4-[ 3-(3-甲基异唑-5-基)丙氧基] 苯腈(6)，6 与盐酸羟胺反应后，与三氟乙酸酐成环即得。
化合物2 的制备是以3，5-二甲基异唑为原料，在-78 ℃及氮气保护下，以无水四氢呋喃为溶剂，滴加丁基锂，与环氧乙烷反应而得。该反应条件苛刻，不易工业化生产，且反应操作及后处理都比较繁琐。而且，原料3，5-二甲基异唑在国内也难以得到。
方法2：以易得的2，6-二甲基苯酚为起始原料，经过溴化、氰化得到化合物5，再与5-氯-1-戊炔反应得5-(2，6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-戊炔(8 )，与乙醛肟反应生成化合物6，最后与盐酸羟胺、三氟乙酸酐反应得到普来可那利
具体步骤如下：
1）2，6-二甲基对溴苯酚(4)
将2，6-二甲基苯酚(61 g，0.5 mol)溶于125 ml 冰醋酸中，在温度低于10 ℃时滴加溶有溴(25.7 ml，0.5 mol)的125ml 冰醋酸溶液，滴加完，将反应液倒入1 %亚硫酸氢钠溶液650 ml 中，过滤，得白色粉末状固体95.2 g。用石油醚重结晶得白色针状晶体(85.3 g，84.8 %)，收率86%，mp 78～79 ℃。
2）4-羟基-3，5-二甲基苯腈(5)
将4(40.2 g，0.2 mol)、氰化亚铜(20.6 g，0.23 mol)及DMF30 ml 加入反应瓶，搅拌回流5 h。反应结束，冷至室温，将反应液倒入事先配好的80 g 六水合氯化铁，20 ml 浓盐酸及120 ml 水的混合溶液，过滤，滤饼用适量水洗后，用乙醇溶解，滤去杂质，浓缩，用过量氢氧化钠溶液加热溶解，脱色，过滤，向滤液中滴加稀盐酸，直至没有固体出现为止，过滤，得灰白色粉末状固体(18.5 g，62.7 %)，mp 123～124。
3）3，5-二甲基-4-[ 3-(3-甲基异唑-5-基)丙氧基] 苯腈(6 )
把5(7.36 g，0.05 mol)、碳酸钾(3.8 g，0.1 mol)、碘化钾(0.84 g，0.005 mol)、5-氯-1-戊炔(7.95 ml，0.075 mol)和NMP100 ml 加入反应瓶，60 ℃下搅拌24 h 。反应结束，加入水(400 ml)，用乙酸乙酯(3 ×200 ml)萃取，合并有机相，用水及饱和食盐水各100 ml 洗涤，干燥，蒸去溶剂得黄色油状物8(不纯)。将NCS(12 g，0.09 mol)溶于干燥DMF144 ml，滴入几滴吡啶，室温下滴加乙醛肟(5.51 ml，0.09 mol)和干燥DMF 36 ml 的混合溶液，滴加完，搅拌1 h。
加入8 和干燥DMF40 ml 的混合溶液，升温至85 ℃，滴加三乙胺(12.6 ml，0.09 mol)和干燥DMF7 2 ml 的混合溶液，滴加完，保持85～90 ℃反应1 h 。冷至室温，加入400 ml 水，用乙酸乙酯(3×200 ml)萃取，合并有机相，用10 %硫酸氢钾，水，饱和食盐水各100 ml 洗涤，干燥，浓缩。柱层析得白色固体(7.66 g，56.7%)，mp 46.0～46.8 ℃。
4）3-[ 3，5-二甲基-4-[ 3-(3-甲基异唑-5-基)丙氧基] 苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4- 二唑(pleconaril)
将6 (1.35 g，0.005 mol)、无水碳酸钾(3.45 g，0.025mol)、盐酸羟胺(1.75 g，0.025 mol)和15 ml 无水乙醇加入反应瓶中，回流18 h。反应完趁热过滤，蒸去溶剂得白色固体7(不纯)。把7 溶于10 ml 干燥吡啶，滴加三氟乙酸酐(1.39ml，0.01 mol)，滴加毕回流反应1 h 。冷至室温，倒入大量冰水中，静置。抽滤得灰色固体，柱层析得淡黄色固体(1.40g，73.6%)。
[1] 吴艳俊, 朱崇泉, 张奕华, 等. 抗病毒药物普来可那利的合成[J]. 中国药科大学学报, 2004, 35(5): 478-480.
[2] 赵燕芳. 新型抗病毒药物 Pleconaril 的合成研究[D]. 沈阳药科大学, 2001.