153034-82-3/2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的制备

背景及概述^[1]

2-氟-3-醛基-4-碘吡啶可用作医药合成中间体，可由2-氟吡啶为反应原料，与碘反应制备中间体2-氟-4-碘吡啶，进一步与甲酸乙酯反应制备而得，可用于制备化合物2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸。

制备^[1]

1）化合物2-氟-4-碘吡啶的合成

氮气保护下，二异丙胺(35mL，0.25moL)溶于100mL的THF，冷却至-30℃，滴入n-BuLi(2.5N，96mL，0.24mol)，滴加过程中温度保持在-30℃以下。反应液在-30℃下搅拌15分钟，然后缓慢升温至0℃反应30分钟，备用。氮气保护下，2-氟吡啶(CAS号372-48-5)(19.42g，0.2mol)溶于100mL干燥的THF中，冷却至-70℃以下，滴入上述的LDA溶液，-70℃反应1小时。碘(61g，0.24mol)溶于50mL干燥的THF，滴入上述反应体系，-75℃反应1小时。用饱和氯化铵淬灭后在25℃搅拌30分钟。蒸去THF，EtOAc萃取(500mL*2)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩至干得粗品2-氟-4-碘吡啶(30g，收率67％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.37-8.43(m，1H)，8.21-8.22(m，1H)，7.13-7.18(m，1H).

2）化合物2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的合成

氮气保护下，二异丙胺(17mL，96.9mmoL)溶于300mL的THF，冷却至-30℃，滴入n-BuLi(46.5mL，116mmol)，滴加过程中温度保持在-30℃以下。反应液在-30℃下搅拌15分钟，然后缓慢升温至0℃反应30分钟，备用。2-氟-4-碘吡啶(21.6g，96.9mmol)溶于100mL的干燥的THF中，冷却至-70℃以下，滴入上述的LDA溶液，-70℃反应1小时。甲酸乙酯(10mL，121mol)滴入上述反应体系，1小时内缓慢升温至-50℃。饱和氯化铵淬灭，25℃搅拌30分钟。蒸去THF，反应液用EtOAc萃取(300mL*2)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩至干，柱层析(PE/EtOAc：50∶1to10∶1)纯化后得产品2-氟-3-醛基-4-碘吡啶(13.0g，收率53％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，7.97(d，J＝5.1Hz，1H)，7.87(d，J＝5.1Hz，1H).

应用^[1]

用于制备2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸：2-氟-3-醛基-4-碘吡啶(13.3g，53mmol)溶于466mL t-BuOH和133mL的水中，冰水冷却。加入异戊烯(13.3g，53mmol)，Na₂HPO₄(70g，583mmol)，随即分批加入NaClO₂(24g，265mmol)，反应液在25℃搅拌1.5小时。800mLDCM稀释后，用6N盐酸调节至PH＝2，分离有机相，水相用DCM/MeOH(20∶1，1000mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，在DCM/PE(1∶1)溶液中结晶得产品2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸(11.5g，收率：81％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.26(brs，1H)，8.02(d，J＝4.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝3.9，0.6Hz，1H).

参考文献

[1] WO2018157779 - 一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用