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152-11-4/盐酸维拉帕米的精制方法和制剂方法

背景及概述[1]

盐酸维拉帕米化学名称是α-[3-[[2-(3,4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐。本品为钙离子拮抗剂,能选择性扩张冠状动脉,增加冠脉流量;能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速。也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛,对于房室交界区心动过速疗效也较好;亦可用于心房颤动心房扑动,房性早搏。

临床实验研究证明,盐酸维拉帕米通过与Ca2+通道的α亚单位的特殊蛋白相互作用,阻滞L型钙通道,抑制Ca2+内流,导致胞浆内Ca2+浓度降低,细胞兴奋收缩偶联受抑,使心肌收缩力减弱,血管扩张,血压下降,从而具有抗高血压和抗心绞痛作用。对心肌,窦房结和房室结有相当的选择性。口服一般耐受性均好,副反应轻微,如头痛、头晕、恶心、呕吐或便秘等,发生率为9%。

盐酸维拉帕米的精制方法和制剂方法

精制方法[1]

将25克(HPLC为96.5%)的盐酸维拉帕米加入装有搅拌和回流冷凝器的250毫升的圆底反应瓶中,加入175毫升丙酮和5毫升水,加热回流使其溶解后,加入1.2克活性炭,过滤,搅拌下冷却至15℃析出结晶。过滤,丙酮淋洗,100℃干燥得产品19.7克,HPLC显示纯度大于99.5%(面积归一化法),熔点:141.5-145℃。

制剂[2-3]

报道一、

盐酸维拉帕米缓释微球制备方法:

(1)取粘度为7CP的乙基纤维素(EC),加入85%乙醇,使质量浓度为1:10,静置浸泡过夜,使充分溶胀,然后搅拌溶解。

(2)上述溶液在25℃下加入PEG400,搅拌均匀后,乳化10min,得溶液a。

(3)称取EC与盐酸维拉帕米质量比为2:1,与85%乙醇溶液质量浓度为1:5的盐酸维拉帕米(粉碎过300目筛)加入其中,充分搅拌均匀得溶液b。

(4)将溶液b在250rpm的搅拌状态下加入到溶液a中,形成乳浊型体系,保持该搅拌状态,完全搅拌30min,在喷雾干燥机出风温度为40℃,进风温度为75℃下喷雾干燥后即得。

报道二、

盐酸维拉帕米控释片的制备方法:

步骤A:片心的制备

处方:盐酸维拉帕米240g

乳糖60g

聚氧乙烯100g

羟丙基甲基纤维素10g

95%乙醇适量

微粉硅胶0.2g

硬脂酸镁0.5g

制1000片

按照处方量称取盐酸维拉帕米、乳糖、聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素,混合均匀,加入95%乙醇制软材,制粒,颗粒干燥后加入硬脂酸镁、微粉硅胶,混合均匀,压片,即得。

步骤B:包衣溶液的制备

包衣液A:

处方:丙烯酸树脂II30g

丙烯酸树脂(EudragitRSPO)30g

丙烯酸树脂(EudragitRLPO)20g

吐温804g

80%乙醇2000ml

配制2000ml

包衣液B:

处方:丙烯酸树脂II80g

70%乙醇2000ml

配制2000ml

配制方法:将适量的包衣用丙烯酸树脂及其它材料,溶解在一定量的乙醇溶液中,搅拌至溶解,添加乙醇至处方量,溶解分散均匀,作为包衣液;

步骤C:包衣过程

用步骤B所制包衣液对步骤A所得片心进行包衣,得到有良好释放特征的控释片,具体方法如下:

将片心置包衣锅中,在一定温度下,首先利用包衣液A对片心进行包衣,至片剂增重2%左右,改变采用包衣液B对片心继续包衣,直至片剂继续增重2%左右。终止包衣。

根据以上处方组成,按照上述实施步骤A、B、C制备盐酸维拉帕米控释片,可以得到良好的延时控释作用。体外释放度测定实验证明,采用本方法制备的盐酸维拉帕米控释片,在人工胃液中2小时内无药物释放,在人工肠液内以恒定释药速度可维持释药6小时以上。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN200710056839.7盐酸维拉帕米的精制方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201310449646.3盐酸维拉帕米缓释微球及其制备方法

[3][中国发明]CN200410096836.2一种盐酸维拉帕米控释片的制备方法