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5-O-去甲基奥美拉唑属胃质子泵抑制药,奥美拉唑口服后,可浓集于壁细胞分泌小管周围,转变为次磺酰胺衍生物。其硫原子与H+,K+-ATP酶上的巯基结合,使H+泵失活,减少胃酸分泌。本药还能增加胃黏膜血流量,有利于溃疡病的治疗。主要用于胃、十二指肠溃疡,反流性食管炎和卓艾综合征,对H2受体阻断药疗效不佳的患者也有效,该药与某些抗菌药合用可治疗幽门螺杆菌感染。5-O-去甲基奥美拉唑为奥美拉唑杂质。
5-O-去甲基奥美拉唑制备如下:
1)中间体II-2: 2-巯基-1H-苯并咪唑-6-醇的合成
在100mL圆底烧瓶中依次加入1.00g原料11-1,2.96g三氯化铝,50.0mL甲苯,加热回流反应1H。冷却到室温,向反应液中缓慢滴加25.0mL1M的HC1溶液,有大量沉淀析出。抽滤,滤饼依次用甲苯和水洗涤,然后重新溶解到15.0mL1M的NaOH溶液中,用1MHC1调节溶液pH至6.0左右,抽滤析出的固体,水洗后真空干燥得0.72g中间体11-2,产率78.0%。
2)中间体II-4:2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑-5-醇的合成
在100mL圆底烧瓶中依次加入1.78g中间体11-2,8.69g碳酸钾,12.0mL蒸馏水,室温搅拌10M1n后,向其缓慢滴加反应试剂II-3的甲醇溶液(2.00gII-3溶于40.0mL甲醇),滴加结束后继续室温反应8Hrs。旋转蒸发除去甲醇和水,残余物用新鲜甲醇重新溶解并抽滤除去无机盐等不溶性杂质,所得滤液旋干后进行柱层析分离(硅胶GF254,洗脱剂:CH2C12,CH2C12/CH3OH=50/1-30/1),得到2.98g中间体丨1-4,产率85.0%。
3)杂质II:5-O-去甲基奥美拉唑的合成
在100mL圆底烧瓶中依次加入0.20g中间体II-4,20.0mL二氯甲烷,碳酸氢钠溶液(0.06g碳酸氢钠溶于5.00mL水),0°C搅拌条件下,缓慢滴加入M-CPBA的二氯甲烷溶液(0.15g的间氯过氧苯甲酸溶于5.00mL二氯甲烷)。滴加结束后继续保持0°C反应6H。过滤,滤饼用甲醇打楽,干燥得0.14g杂质II,产率67.0%。
[1] 抗溃疡药奥美拉唑工艺杂质的合成