150399-23-8培美曲塞二钠说明书

背景及概述^[1][2]

培美曲塞二钠是美国礼来公司研发成功的一种治疗肿瘤药物，培美曲塞二钠是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的多靶位抗叶酸制剂，属核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢的过程，抑制细胞复制，可同时阻断三种不同的对癌细胞的生存至关重要的酶靶标，从而抑制肿瘤的生长。2004年2月美国食品与药品管理局批准与顺铂联用治疗一种罕见的癌症—恶性胸膜间皮瘤，恶性胸膜间皮瘤是一种少见的肺胸膜癌症，培美曲塞二钠能够通过阻断癌细胞代谢的3种关键酶的独特机制，从而干扰癌细胞复制进一步促进肿瘤细胞凋亡。2004年8月FDA又以快速审批的方式批准培美曲塞二钠作为局部晚期肺癌或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。2005年12月作为美国礼来公司的专利药品培美曲塞二钠在中国上市，被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤。

药理作用^[2]

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。

一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系（MSTO-211H，NCI-H2052）的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。

人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数；此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素B12的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与培美曲塞全身给药剂量且呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。培美曲塞全身给药后（AUC 38.3~316.8μg·hr/mL），中性粒细胞下降至最低点的时间约为8~9.6天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为4.2~7.5天。

药代动力学^[2]

尚无中国人使用培美曲塞的药代动力学数据。国外文献资料显示：培美曲塞药代动力学评价在426例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2~838mg/m2，静脉内给药，输注时间为10分钟以上。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70%~90%的培美曲塞还原成原药形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91.8mL/min（肌酐消除率是90mL/min），对于肾功能正常的患者，体内半衰期为3.5小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积（AUC）和最高血浆浓度（Cmax）会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数，培美曲塞稳态分布容积为16.1升。体外研究显示，培美曲塞血浆蛋白结合率约为81%，且不受肾功能影响。

临床应用和适应症^[2]

适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

用法用量^[2]

培美曲塞只能用于静脉滴注，溶液配制必须按照“静脉滴注溶液配制”的说明进行。培美曲塞联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/m²，滴注10分钟以上，21天为一周期，在每周期第一天使用。顺铂的推荐剂量为75mg/m2，滴注超过2小时，应在培美曲塞给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。

药物相互作用^[2]

​化疗药物：顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。维生素：同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。细胞色素P450酶对药物代谢：体外肝脏微球蛋白中研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每21天一次），培美曲塞对任何酶均无明显诱导作用。阿司匹林：给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

布洛芬：肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。培美曲塞主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟培美曲塞的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟培美曲塞的清除。对于肾脏功能正常（肌酐清除率≥80mL/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同时用药（400mg，4次/日）；但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在45~79mL/min）的患者，培美曲塞与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用培美曲塞治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。长半衰期的非甾体类抗炎药与培美曲塞潜在相互作用，目前还不确定。但在应用培美曲塞治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。

主要参考资料

[1] CN201410851009.3 一种培美曲塞二钠无菌粉针剂及其制备方法

[2] 注射用培美曲塞二钠说明书