148217-40-7 / 阿托伐他汀内酰胺钠盐杂质的制备方法

背景及概述^[1]

阿托伐他汀内酰胺钠盐杂质为阿托伐他汀钙杂质。阿托伐他汀钙属于羟甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它主要通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶来降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白的浓度。主要适应症有原发性高胆固醇血症、混合性高血脂症以及家族性高胆固醇血症。阿托伐他汀钙作为全球畅销的降血脂药物，必须严格控制杂质的含量，进而确保用药安全。其制备过程中产生的杂质、有害物质等均可引起不良反应。阿托伐他汀钙缩合物是合成阿托伐他汀钙的关键中间体，因此有必要对其杂质进行研究，以期望获得更高品质的阿托伐他汀钙。

制备^[2]

步骤1：将10克阿托伐他汀内酰胺钙盐溶解在4.5升70f乙腈/水中，并在AtlasSunchex@曝光仪器中在强烈模拟太阳光下在敞口烧杯中照射25小时。真空蒸发掉乙腈，形成8.8g水不溶性油。将该油状物溶于25mL乙腈中并超声处理10分钟。从溶液中沉淀出的粗3从3mL2/1己烷/氯仿中重结晶。回收结晶3（100mg）。

步骤2：在反相条件下对来自上述的第一次沉淀的母液进行制备色谱分离。将对应于纯化的2（a+b）的级分浓缩至水溶液并用氯仿萃取。分离各个（-）和（+）异构体，在60℃下用HCl将混合物内酯化，通过正相色谱分离所得内酯和在6YC下单个异构体的碱水解，到阿托伐他汀内酰胺杂质。

步骤3：反相柱分离阿托伐他汀内酰胺杂质异构体，每种异构体在60℃下用HCl内酯化，并通过制备型正相色谱进一步纯化。在65℃下用1.0M氢氧化钠对各异构体进行碱水解，形成阿托伐他汀内酰胺钠盐杂质。

主要参考资料

[1] CN201811170018.0一种杂质A、杂质B的分离方法及有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量的方法

[2]HurleyTR,ColsonCE,ClipperSA,etal.PhotodecompositionofCI-981,anHMG-CoAreductaseinhibitor[J].Tetrahedron,1993,49(10)：1979-1984.