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2,2-甲基吗啉是合成农药杀菌剂克菌啉、吗菌啉、丙菌啉及抗真菌药的重要中间体，同时也可用于制备橡胶硫化促进剂、防锈剂、防腐剂、清洁剂、除垢剂、止痛药、局部麻醉剂、水果保鲜剂、纺织印染助剂等。2,2-甲基吗啉英文名称：2,2-Dimethylmorpholine，中文别名：2,2-二甲基吗啉，CAS号：147688-58-2，分子式：C6H13NO，分子量：115.174。在生产人造纤维过程，以2,2-甲基吗啉为溶剂，具有无毒、无污染，且产品质量高等优点，特别是其法生产出的人造纤维的湿性质和强度优于普通粘胶纤维，温度性能超过尼龙，许多性能指标与棉纤维相似，被称为“绿色人造纤维”。2,2-二甲基吗啉被广泛用于医药、化工领域，得到越来越多的关注及研究。
本文以(2R,2'R)-2,2-氧基双(丙烷-1-醇)为起始物料，经与对甲苯磺酰氯反应得到(2R,2'R)-氧基双(丙烷-2,2-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)。用甲醇对(2R,2'R)-氧基双(丙烷-2,2-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)进行重结晶可除去立体异构体。最后与苄胺进行环化后再与对甲苯磺酸成盐得到4-苄基-2,2-二甲基吗啉对甲苯磺酸盐，经催化氢解、游离、蒸馏提纯制得2,2-甲基吗啉，总收率32%，纯度大于99%[1]。其合成路线图如下图：
图1 2,2-二甲基吗啉合成路线图
将(2R,2'R)-2,2-氧基双(丙烷-1-醇) (70 g, 0.522 mol, 1.0 eq)溶于超干 DCM(700 mL)中，0 ℃条件下加入 TsCl(218.8 g，1.148 mol，2.2 eq.)、三乙胺(218 mL，1.565 mol，3.0 eq.)和 DMAP(6.35 g，0.052 mol，0.1 eq.)，然后升至室温反应 3 h，待 TLC 监测(展开剂：乙酸乙酯/石油醚=2/1，V/V，碘显色)反应完后，加水(700 mL)淬灭反应，分液，水相用 DCM(3×300 mL)萃取，合并有机相，先后用 2NHCl 水溶液(3×300 mL)和饱和食盐水(300 mL)洗涤有机相，最后经无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到棕色固体粗品 211 g，将所得固体用甲醇(600 mL)重结晶两次，过滤所得滤饼用（50 mL）甲醇淋洗，烘干得白色固体 (2R,2'R)-氧基双(丙烷-2,2-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)（139 g），收率 67%， m.p. 75～78 ℃，纯度 99.7 %[Agilent 1100 系列 LC 系统(PLATISILODS 5 μm 250 mm×4.6 mm)测定，流动相为水-乙腈(60:40)，检测波长为 254 nm，柱温 30 ℃，流速 1.0 ml/min]，ee：99.99%, de：99.8%[ HPLC法: CHIRALPAK IA(4.6 mm×250 mm, 5 µm)，流动相为正己烷-乙醇(90∶10)，检测波长为 254nm，柱温 25 ℃，流速 1 ml/min]；
将 15（80 g， 0.18 mol， 1.0 eq.）溶于 1,4-二氧六环（800 mL）中，加入苄胺(86.8 g，0.81 mol， 4.5 eq.)，100 ℃下反应，用 TLC 监测(展开剂：乙酸乙酯/石油醚=1/5， V/V)直至反应完全（约 12 h）。然后将反应体系降至室温，加入 TsOH·H 2 O (54.8 g， 0.29 mol， 1.6eq.)，搅拌 2 h，慢慢析出大量固体，随后过滤，滤饼用 1,4-二氧六环（400 ml）冲洗，滤液浓缩干，加入乙酸乙酯（800 mL）和饱和碳酸氢钠溶液（200 ml），分液后有机相先后用饱和氯化铵（2×200 mL）和饱和食盐水（200 mL）洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤。向滤液中加入 TsOH·H 2 O （34.2 g， 0.18 mol， 1.0 eq.），搅拌 30 min，析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20 mL)淋洗后烘干，得到乳白色固体 4-苄基-2,2-二甲基吗啉对甲苯磺酸盐（66.46 g），收率 96%，
将 16（66 g，0.175 mol，1.0 eq.）溶于甲醇(530 mL)中，加入 Pd(OH) 2 /C（1.32g, 含钯20%，含水约 50%，质量分数 2%），在 50 ℃下催化氢解，用 TLC 监测(展开剂：乙酸乙酯/石油醚=1/3， V/V)直至反应完全（约 7 h）。随后过滤，滤液浓缩得油状物，溶于水(150 mL)中，冰浴下加入氢氧化钠(8.5 g，0.21 mol，1.2 eq.)后加入氯化钠固体至出现不溶现象，再加入二氯甲烷(4×150 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液浓缩（200hPa 以上，40 ℃），然后减压蒸馏纯化（水泵，外温 80~120 ℃，温度计 75 ℃出产物）得到无色透明液体2,2-二甲基吗啉（17.4 g），收率 86%，
在(2R,2'R)-氧基双(丙烷-2,2-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)的合成中最初采用的是甲磺酰氯作为磺酰化试剂，但所得产物为油状物，很难通过工艺手段对其进行纯化。因此尝试使用对甲苯磺酰氯作为磺酰化试剂，然后加入催化量的DMAP 可使反应时间缩短至 3 h，所得产物为固体。随后，对产物纯化方法进行研究，最终选择了甲醇作为重结晶溶剂可显著提高(2R,2'R)-氧基双(丙烷-2,2-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)的纯度。
4-苄基-2,2-二甲基吗啉对甲苯磺酸盐的合成工艺，该步工艺难点是除掉反应中多余的苄胺，苄胺在此反应中既作为碱也作为环化试剂。在前期优化的过程中试图降低苄胺的当量，但是发现苄胺当量过少时反应不彻底,综合考虑最终确定苄胺用量为 4.0 eq.。通过加入 TsOH·H 2 O 与苄胺形成苄胺盐然后过滤除掉，再将滤液经萃取后加入 TsOH·H 2 O 使产物以固体形式析出，过滤得到产物。
2,2-二甲基吗啉的合成该步反应主要优化了溶剂，温度及 Pd(OH) 2 /C 使用量。将 Pd(OH) 2 /C 用量降至 2%时（entry 6）原料依然可以催化氢解彻底，所以最终选定反应条件是以甲醇为溶剂，温度为 50 ℃， Pd(OH) 2 /C 用量为 2%。
[1] TAYLOR S N, MARRAZZO J, BATTEIGER B E, et al. Single-dose zoliflodacin(ETX0914) for treatment of urogenital gonorrhea[J].New England Journal of Medicine,2018,379(19):1835-45.